Farmacogenetica van Clopidogrel bij acuut coronair syndroom (PHARMCLO)

Antibloedplaatjestherapie is de hoeksteen van de medische behandeling van patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS). Aangezien een synergetisch plaatjesaggregatieremmend effect kan worden verkregen door gelijktijdig de tromboxaan-A2- en adenosinedifosfaat-P2Y12-plaatjesreceptoren te remmen, omvat de huidige standaardbehandeling voor alle patiënten met ACS een dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie met aspirine (de behandeling van eerste keuze voor het blokkeren van tromboxaan-A2-receptoren). ) en een van de drie momenteel verkrijgbare ADP P2Y12-remmers: clopidogrel, prasugrel en ticagrelor.

De afgelopen jaren heeft de klinische beschikbaarheid van de nieuwe krachtige P2Y12-remmers prasugrel en ticagrelor het behandelparadigma van ACS veranderd. De herziene Europese richtlijnen degraderen clopidogrel naar patiënten die geen prasugrel en ticagrelor kunnen krijgen, en bevelen dit laatste duidelijk aan voor patiënten met ACS (Aanbevelingsklasse I, bewijsniveau B voor beide). De keuze van het optimale medicijn voor elke individuele patiënt wordt echter nog steeds overgelaten aan clinici, waardoor de onzekerheid blijft bestaan ​​over hoe deze nieuwe krachtige medicijnen moeten worden opgenomen in de dagelijkse klinische praktijk.

De juiste selectie van plaatjesaggregatieremmers is tot nu toe alleen geleid door de fenotypische kenmerken van de patiënt, maar alles bij elkaar genomen ondersteunt het bewijs geen breed gebruik van prasugrel en ticagrelor in de klinische praktijk en rekening houdend met subgroepen met minder klinisch voordeel en beperkingen van TRITON TIMI -38 en PLATO-studieontwerp, lijkt niet alle 100% van de patiënten met ACS in aanmerking te komen voor behandeling met nieuwe ADP-receptorantagonisten.

Recent onderzoek heeft de rol van het CYP-enzym en de genetische variaties van ABCB1 benadrukt bij het bepalen van de variabiliteit van de plaatjesaggregatieremmende respons van de patiënt op clopidogrel, en heeft een duidelijk verband aangetoond tussen lagere niveaus van de actieve metaboliet van clopidogrel, verminderde remming van bloedplaatjes en een hoger aantal ernstige bijwerkingen. cardiovasculaire gebeurtenissen. In het bijzonder toonde een post-hoc analyse met betrekking tot de associatie van genetische varianten van CYP2C19 en ABCB1 met klinische resultaten een absolute vermindering van 7,3% van het risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct of beroerte onder de onderzoekspopulatie die geen drager was van een CYP2C19-functiestoornis. allel, ABCB1 3435 TT homozygoten, of beide, vergeleken met personen die een van beide droegen.

De impact van CYP2C19-allelen en het ABCB1-genotype lijkt beperkt te zijn tot patiënten die clopidogrel gebruiken, aangezien ze geen significante invloed hebben op de farmacologische of klinische resultaten bij patiënten die worden behandeld met prasugrel en ticagrelor.

Het doel van dit project is het testen van de impact op de klinische resultaten van de strategie van het uitvoeren van duale plaatjesaggregatieremmers, rekening houdend met zowel genotypegegevens als klinische variabelen in vergelijking met een strategie die alleen op klinische variabelen is gebaseerd.

Methodologie:

Dit is een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde studie met 3.612 opeenvolgende patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen vanwege een ACS met of zonder ST-segmentelevatie. De patiënten worden gerandomiseerd om al dan niet tests te ondergaan voor genetische varianten van CYP2C19*2, CYP2C19*17 en ABCB1 3435 onmiddellijk na de diagnose. De genotypering gebeurt met behulp van een Q3-systeem (een compact platform dat de klassieke laboratoriumanalyse van DNA mogelijk maakt door middel van real-time PCR). De Q3 is ontworpen als een goedkoop instapmodel, draagbaar point-of-care-instrument voor onfeilbaar gebruik door ongeschoold personeel.

De patiënten die gerandomiseerd zijn naar de farmacogenomische arm krijgen een van de ADP-receptorantagonisten (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) op basis van een algoritme dat rekening houdt met genetische en klinische variabelen. De patiënten die gerandomiseerd zijn naar de standaardbehandelingsarm krijgen clopidogrel of prasugrel of ticagrelor op basis van de zorgstandaard (alleen klinisch algoritme).

De patiëntenregistratie moet binnen 24 maanden zijn voltooid. Elke patiënt wordt gedurende 12 maanden opgevolgd door middel van poliklinische bezoeken na één, zes en twaalf maanden.

Voor elke patiënt wordt het optreden van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI, beroerte, BARC-gedefinieerde bloeding en definitieve of waarschijnlijke stenttrombose geregistreerd.

Het primaire eindpunt is de samenstelling van overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal MI en beroerte.

De secundaire eindpunten zijn het optreden van definitieve of waarschijnlijke stenttrombose en BARC-gedefinieerde ernstige bloedingen (type 3-5).

De verwachte afname van ischemische gebeurtenissen en bloedingen is 25% voor een mediaan van 12 maanden follow-up (gegevens afkomstig uit de PLATO-studie) en de beoogde relatieve risicoreductie voor genotypegestuurde therapie versus standaardtherapie is 20%. Het is gedefinieerd als een vermogen van 95%, een type-alfafout van 5% en een tweezijdige test. Daarom moeten ongeveer 1806 patiënten voor elke arm worden ingeschreven.