再発または難治性急性骨髄性白血病の成人患者におけるミネリド
再発性または難治性急性骨髄性白血病の成人患者における新規熱ショックタンパク質 70 阻害剤であるミネリドの第 I 相パイロット研究
調査の概要
詳細な説明
これは、再発または難治性AMLの成人患者に投与されたミネリドの第1相、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、および薬力学のパイロット研究です。
患者集団は、以前に再発/難治性AMLと診断された成人で構成され、標準的な治癒または延命治療が利用できないか、もはや効果的ではありません。 ヒドロキシ尿素を服用している患者は、研究に含まれる場合があり、この研究に参加している間、ヒドロキシ尿素を継続する場合があります。
研究に登録されると、患者は 30 分間の IV 注入でミネリドを投与されます。 28 日間の各治療サイクルは、ミネリドの 5 回連続の毎日の投与とそれに続く 2 日間の休薬期間で構成され、21 日間繰り返され、その後に 7 日間の休薬期間が続きます。
ミネリド療法は、患者が治療に耐え、臨床的利益の証拠がある場合、少なくとも 12 サイクルまで投与することができます。 患者がまだ臨床的利益を受けている場合、治療薬の入手可能性と製薬会社 (Minneamrita®) の契約に応じて、12 サイクルを超えて治療を続けることができます。 患者が治験薬に関連する毒性を経験した場合、治験薬は早期に中止されることがあります。 患者はいつでも治療を中止することができます。 患者は、治験薬の最後の投与を受けてから30日（+/- 10）日後に治験終了の来院に出席します。
ミンネリドの MTD を決定するために、従来の「3+3」エスカレーション ルールを使用するアプローチが使用されます。 用量制限毒性（DLT）は、治験責任医師がミネリドによる治療に関連すると見なす事象として定義されます。 DLT は治療中のどの時点でも発生する可能性がありますが、治療のサイクル 1 で発生する DLT のみが用量漸増に関する決定に影響します。 ミネリドの初回投与量は、1 回の投与で 0.53 mg/m2 です。 (3 つの用量レベルが調査されます; 0.53 mg/m2、0.67 mg/m2、および 0.80 mg/m2)。 用量レベル 1 で複数の DLT が発生した場合、次に評価される用量 (用量レベル -1) は 0.40 mg/m2 になります。 用量レベル-1で複数のDLTが発生した場合、研究者は研究を中止することを検討します. より保守的な用量漸増、中間用量の評価、および既存の用量レベルの拡大は、患者の安全のために、または用量に関連する毒性、曝露、またはミネリドの薬力学。
毒性は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) バージョン 4.0 に従って評価されます。 ミネリドの安全性と忍容性を評価するために、有害事象（AE）が評価され、検査値、バイタルサイン、および心電図（ECG）が取得されます。 ミネリドの血漿濃度を決定するための連続血液サンプルは、サイクル1中に事前に指定された時点で取得されます。 疾患反応の評価は、診断、反応基準の標準化、治療結果、および骨髄性悪性腫瘍の治療試験の報告基準に関する国際作業部会 (IWG) の推奨事項で概説されている基準に従います [21、22]。 循環白血病芽球は、白血病細胞におけるミネリドの生物学的効果の程度および期間を特徴付けるために、ミネリド投与前および投与後の所定の時点で薬力学的マーカーレベルについてアッセイされる。 血漿薬物曝露の測定値とミネリドの薬力学的効果との間の潜在的な関係の探索的分析は、データで許可されている場合に実行できます。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -国際ワーキンググループ（IWG）基準で定義された再発または難治性の急性骨髄性白血病（AML）。 (治療に関連したAMLおよび/または先行する血液障害から発展した二次性AMLは除外されません)。
- 18歳以上の成人患者
- 調査研究の調査的性質、潜在的なリスクと利点を理解し、有効な書面によるインフォームドコンセントを提供する能力。
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0、1、または 2
患者は、次の検査基準を満たさなければなりません。
- -ギルバート症候群の患者を除く、総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）。 ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビンが直接ビリルビンの正常値の上限の 2 倍以下である場合に登録できます。
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は≤2.5×ULNでなければなりません
- -クレアチニン1.5 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス> 50ml /分
- -白血球（WBC）数<50,000 / µL サイクル1の1日目にミネリドを投与する前。治験責任医師の裁量による治療の最初の 28 日間。
- -すべての研究関連の採血を可能にする適切な静脈アクセス（安全と研究）
- -治験責任医師の判断による推定余命で、少なくとも6週間の治療を受けることができます
- -書面によるインフォームドコンセントとHIPAA文書を理解し、署名する意思がある
- -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または外科的に無菌または出産の可能性のある女性患者。
- -インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与から4か月後まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）避妊方法を同時に実施することに同意します（女性と男性のコンドームは使用しないでください）一緒に)、または被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません.
- -男性患者は、外科的に滅菌された場合でも（すなわち、精管切除後の状態）、治験治療期間全体および治験薬の最終投与から4か月後まで効果的なバリア避妊法を実践することに同意する（女性と男性のコンドームを一緒に使用しないでください）、または、これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 定期的な禁欲 [例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。
- -スクリーニングで骨髄吸引または生検を受けることができる
除外基準:
- -治験薬による治療、全身抗腫瘍療法、または放射線療法 サイクル1の1日目前の14日以内。 ヒドロキシ尿素を積極的に投与されている患者は適格であり、プロトコル治療中にヒドロキシ尿素を投与し続けることができます。
- -標準および/または治癒の可能性がある治療の候補。 （候補者は、これらの治療を受ける資格があり、喜んで受ける患者として定義されます。）
- -サイクル1の1日目前の28日以内の大手術
- -ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または心電図上の虚血の証拠
- -Fridericia式を使用して480ミリ秒を超えるベースライン補正QT間隔（QTc）および/またはクラス1AまたはクラスIIIの抗不整脈薬を投与されている患者。
- -全身療法を必要とする、活動的で制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症
- -既知の活動的なHIV、A型、B型、またはC型肝炎の感染（治療され、治癒したと判断されたC型肝炎の以前の感染は許可されます）
- 妊娠中または授乳中の女性患者。 （患者が妊娠していないことを確認するには、スクリーニング中に得られた血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果が陰性である必要があります。閉経後または外科的に不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。）
- 2つの効果的な避妊法を同時に実施することを拒否するか、同意書に署名した時点から治験薬の最終投与後4か月まで異性間性交を控える妊娠可能な女性
- -妊娠の可能性のある男性で、効果的なバリア避妊の実践を拒否するか、研究治療期間全体および研究薬の最終投与後4か月まで異性愛者の性交を控える。 (外科的に滅菌された男性を含む - すなわち、精管切除後の状態)
- -授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、治験薬の初回投与前の1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者
- -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者 または治験薬の最後の投与を受けてから4か月以内
- -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月以内
- -治験責任医師の判断で、プロトコル治療/研究の遵守を妨げる可能性が高い重大な医学的または精神障害
- 白血病に伴う症状のある中枢神経系 (CNS) の関与
- 2 番目の活動性で不安定な悪性腫瘍が同時に発生している。 2番目の活動性であるが安定した悪性腫瘍が同時にある患者は適格です。
- -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ミネリド 0.40 (用量レベル -1)
用量レベル -1: 以前の用量レベルから 25% 減少 - 28 日サイクルの 1 ～ 5、8 ～ 12、および 15 ～ 19 日目に 0.40 mg/m2 を静脈内投与 |
ミネリド療法は、28 日間の最大 12 サイクルが計画されています。
患者が臨床的利益を受けている場合、治療は 12 サイクルを超えて継続できます。
他の名前：
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実験的：ミネリド 0.53 (用量レベル 1)
開始用量レベル 1:
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ミネリド療法は、28 日間の最大 12 サイクルが計画されています。
患者が臨床的利益を受けている場合、治療は 12 サイクルを超えて継続できます。
他の名前：
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実験的：ミネリド 0.67 (用量レベル 2)
用量レベル 2: 用量レベル 1 から 25% 増加 - 0.67 mg/m2 を 28 日サイクルの 1 ～ 5、8 ～ 12、および 15 ～ 19 日目に静脈内投与 |
ミネリド療法は、28 日間の最大 12 サイクルが計画されています。
患者が臨床的利益を受けている場合、治療は 12 サイクルを超えて継続できます。
他の名前：
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実験的：ミネリド 0.80 (用量レベル 3)
用量レベル 3: 用量レベル 2 から 25% 増加 - 28 日サイクルの 1 ～ 5、8 ～ 12、および 15 ～ 19 日目に 0.80 mg/m2 を静脈内投与 |
ミネリド療法は、28 日間の最大 12 サイクルが計画されています。
患者が臨床的利益を受けている場合、治療は 12 サイクルを超えて継続できます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ミネリドの安全性プロファイル：研究参加者の毒性率
時間枠：治療の初回投与から最終投与後 30 日以内。 13ヶ月まで評価
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重篤な有害事象（SAE）、グレード3以上の有害事象（AE）、および治療用量レベルコホートによる用量制限毒性（DLT）を含む研究参加者の毒性の割合。 毒性は、国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI CTCAE）、バージョン4.03を使用して、性質、グレード、および治療への帰属に関して評価されます。
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治療の初回投与から最終投与後 30 日以内。 13ヶ月まで評価
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ミネリドの最大耐用量（MTD）
時間枠：サイクル 1 中、最大 28 日間
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MTDは、6人中1人以下の患者が用量制限毒性（DLT）を経験する最大投与量以下または最大投与量での最高用量レベルとして定義されます。
Minnelide の MTD を決定するには、従来の「3 + 3」エスカレーション ルールを使用するアプローチが使用されます。
用量制限毒性（DLT）は、治験責任医師がミネリドによる治療に関連すると見なす事象として定義されます。
DLT は治療中のどの時点でも発生する可能性がありますが、治療のサイクル 1 で発生する DLT のみが用量漸増に関する決定に影響します。
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サイクル 1 中、最大 28 日間
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ミネリドの第 2 相推奨用量（RP2D）
時間枠：サイクル 1 中、最大 28 日間
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提案された用量漸増および拡大コホートに続いて、ミネリドのRP2Dは、12人の患者のうち2人以下が用量制限毒性を経験する試験された最高用量として確立されます.
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サイクル 1 中、最大 28 日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ミネリド療法の有効性: 全奏効率 (ORR)
時間枠：ベースライン、サイクル 2、1 日目、その後、研究者の裁量で 28 日サイクルごとに 1 日目、研究終了時の疾患評価。 13ヶ月まで評価
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有効性は、研究参加者のミネリド療法に対する全奏効率（ORR）によって決定されます。
全体的な奏効率には、完全奏効（CR）、不完全な骨髄回復を伴うCR（CRi）を経験した研究参加者の割合が含まれます。またはミネリド療法に対する部分奏効（PR）。
最良の反応は、治療過程を通じて連続的な血液および骨髄のサンプリングを使用して決定されます。
回答は、改訂/修正された国際作業部会 (IWG) の回答基準に従って文書化されます (Cheson et al. 2003 for AML and update 2010)。
少なくとも 1 サイクルのプロトコル療法を受け、ベースラインで測定可能な疾患があり、ベースライン後の疾患評価が少なくとも 1 回ある研究参加者は、有効性について評価可能です。
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ベースライン、サイクル 2、1 日目、その後、研究者の裁量で 28 日サイクルごとに 1 日目、研究終了時の疾患評価。 13ヶ月まで評価
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薬物動態 (PK): ミネリドの血漿濃度の曲線下面積 (AUC)
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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投与後０時間から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ２４ｈｒ）を評価する。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の Cmax を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬物動態 (PK): ミネリドの最大 (ピーク) 血漿濃度 (Cmax)
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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Cmax は、薬物が投与された後、2 回目の投与前に身体の特定のコンパートメントまたは試験領域で薬物が達成する最大 (またはピーク) 血漿濃度です。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の Cmax を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬物動態 (PK): ミネリドの最大血漿濃度 (Tmax) までの時間
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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Tmax は、薬物または他の物質が最大濃度 (Cmax) に達するまでにかかる時間です。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の Tmax を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬物動態 (PK): ミネリドの血漿濃度の終末期半減期 (t1/2)
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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終末期の半減期 (t1/2) が評価されます。
半減期 (t1/2) は、血漿中の薬物濃度が半減するのにかかる時間です。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の終末期半減期を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬物動態 (PK): 全身クリアランス (CL/F)
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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血漿からの薬物の見かけの総クリアランス、薬物が体から除去される速度、単一単位と見なされる、腎クリアランス + 肝臓クリアランス + 他のクリアランスの合計で、単位時間あたりの容量として表されます。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の終末期半減期を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬物動態 (PK): 見かけの分布容積 (Vd/F)
時間枠：サイクル 1 1、2、8、9 日目
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見掛けの分布容積は、血漿中の濃度を生成するために投与された全薬物を希釈しなければならない流体の理論的容積である。
ミネリドの血漿濃度を決定するための一連の血液サンプルは、ミネリドのPKを特徴付けるために、サイクル1中の事前に指定された時点で収集されます。
ミネリド濃度を測定するための血漿は、投与前１日目および８日目、注入終了時（ＥＯＩ）、投与後０．５、２、４、６、２４時間で収集される。
記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の終末期半減期を要約します。
ミネリド療法を 1 回以上受け、PK パラメーターを確実に推定するために濃度-時間データを使用して少なくとも 5 回の PK 採血を受けた研究参加者は、PK について評価可能です。
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サイクル 1 1、2、8、9 日目
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薬力学 (PD): HSP70、PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK 経路およびその他の関連マーカーの発現および活性レベル
時間枠：12ヶ月まで評価
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ミネリドのPD効果を説明するために、指定された時点での連続血液および骨髄サンプリングから薬力学（PD）測定値が取得されます。 PD パラメータには、HSP70 の発現と活性、ミトコンドリアのシトクロム c、カスパーゼ 3 の活性化、PI3K/Akt/mTOR および MAPK/ERK 経路の活性、およびその他の関連マーカーが含まれます。 ミネリドの少なくとも1回の投与を受け、少なくとも2回のPD血液および骨髄サンプルを受ける研究参加者は評価可能です。 記述統計を使用して、各用量レベルおよびすべての患者の PD パラメータを要約します。
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12ヶ月まで評価
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 20170643
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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