Minnelide em pacientes adultos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária
Um estudo piloto de Fase I de Minnelide, um novo inibidor de proteína de choque térmico 70, em pacientes adultos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Este é um estudo piloto de Fase 1, aberto, escalonamento de dose, segurança, farmacocinético e farmacodinâmico de minnelide administrado a pacientes adultos com LMA recidivante ou refratária.
A população de pacientes consistirá em adultos previamente diagnosticados com LMA recidivante/refratária para os quais o tratamento padrão curativo ou de prolongamento da vida não está disponível ou não é mais eficaz. Os pacientes que estão tomando hidroxiureia podem ser incluídos no estudo e podem continuar com hidroxiureia enquanto participam deste estudo.
Uma vez inscritos no estudo, os pacientes receberão Minnelide por meio de uma infusão IV de 30 minutos. Cada ciclo de tratamento de 28 dias é composto por 5 doses diárias consecutivas de Minnelide, seguidas de um período de repouso de 2 dias, repetindo-se por 21 dias, seguido de um período de repouso de 7 dias.
A terapia com Minnelida pode ser administrada por até pelo menos 12 ciclos desde que o paciente tolere o tratamento e haja evidência de benefício clínico. Se os pacientes ainda estiverem recebendo benefício clínico, o tratamento pode continuar além de 12 ciclos, dependendo da disponibilidade do medicamento e do acordo do fabricante do medicamento (Minneamrita®). O medicamento do estudo pode ser descontinuado precocemente se um paciente apresentar toxicidades relacionadas ao medicamento do estudo. Os pacientes podem descontinuar a terapia a qualquer momento. Os pacientes comparecerão a uma visita de final de estudo 30 (+/- 10) dias após receberem sua última dose do medicamento do estudo.
Para determinar o MTD de minnelide, será usada uma abordagem usando as regras tradicionais de escalonamento "3+3". A toxicidade limitante da dose (DLT) será definida como eventos que são considerados pelo investigador como relacionados à terapia com minnelide. Embora os DLTs possam ocorrer em qualquer ponto durante o tratamento, apenas os DLTs que ocorrem durante o Ciclo 1 do tratamento influenciarão as decisões relativas ao escalonamento da dose. A dose inicial de minnelide será de 0,53 mg/m2 por dose; (3 níveis de dose serão explorados; 0,53 mg/m2, 0,67 mg/m2 e 0,80 mg/m2). Se ocorrer mais de 1 DLT no Nível de Dose 1, a próxima dose a ser avaliada (Nível de Dose -1) será de 0,40 mg/m2. Se ocorrer mais de 1 DLT no Nível de Dose -1, os investigadores considerarão a interrupção do estudo. Escalonamento de dose mais conservador, avaliação de doses intermediárias e expansão de um nível de dose existente são permitidos a critério do investigador, se tais medidas forem necessárias para a segurança do paciente ou para uma melhor compreensão da toxicidade relacionada à dose, exposição ou farmacodinâmica da minnelida.
A toxicidade será avaliada de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versão 4.0. Eventos adversos (EAs) serão avaliados e valores laboratoriais, sinais vitais e eletrocardiogramas (ECGs) serão obtidos para avaliar a segurança e tolerabilidade de minnelide. Amostras de sangue em série para determinação da concentração plasmática de minnelide serão obtidas durante o Ciclo 1 em pontos de tempo pré-especificados. A avaliação da resposta à doença seguirá os critérios descritos nas recomendações do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para diagnóstico, padronização dos critérios de resposta, resultados do tratamento e padrões de relatórios para ensaios terapêuticos em malignidades mieloides [21, 22]. Os blastos leucêmicos circulantes serão analisados quanto aos níveis de marcadores farmacodinâmicos antes e em pontos de tempo pré-definidos após a administração de minnelide para caracterizar a extensão e a duração dos efeitos biológicos de minnelide em células leucêmicas. As análises exploratórias das relações potenciais entre as medidas de exposição plasmática ao fármaco e os efeitos farmacodinâmicos do minnelide podem ser realizadas conforme permitido pelos dados.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Leucemia Mielóide Aguda (LMA) recidivante ou refratária, conforme definido pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG). (LMA relacionada à terapia e/ou LMA secundária evoluindo de um distúrbio hematológico antecedente não são excluídas).
- Pacientes adultos com 18 anos de idade ou mais
- Capacidade de entender a natureza da investigação, riscos e benefícios potenciais do estudo de pesquisa e fornecer consentimento informado válido por escrito.
- Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
Os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios laboratoriais:
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta for ≤ 2 x o limite superior normal da bilirrubina direta.
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem ser ≤ 2,5 × LSN
- Creatinina 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 50ml/min
- Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/µL antes da administração de Minnelide no Ciclo 1, Dia 1. Nota: A hidroxiureia pode ser usada para suprimir a contagem de WBC para < 50.000/µL para qualificar os pacientes para o estudo, durante o estudo pode ser usada hidroxiureia durante os primeiros 28 dias de tratamento de acordo com o critério do investigador.
- Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (segurança e pesquisa)
- Expectativa de vida estimada, no julgamento do Investigador, que permitirá o recebimento de pelo menos seis semanas de tratamento
- Capaz de compreender e estar disposto a assinar o consentimento informado por escrito e os documentos da HIPAA
- Pacientes do sexo feminino que estão na pós-menopausa por pelo menos um ano antes da consulta de triagem OU cirurgicamente estéreis OU com potencial para engravidar.
- Concordar em praticar um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.
- Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, estado pós-vasectomia), que concordam em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU concorda em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.
- Capaz de passar por aspiração ou biópsia de medula óssea na triagem
Critério de exclusão:
- Terapia com quaisquer produtos em investigação, terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Os pacientes que recebem ativamente hidroxiureia são elegíveis e podem continuar a receber hidroxiureia durante o tratamento do protocolo.
- Candidatos a tratamentos padrão e/ou potencialmente curativos. (Um candidato é definido como um paciente que é elegível e deseja fazer esses tratamentos.)
- Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
- Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou evidência de isquemia no ECG
- Intervalo QT corrigido basal (QTc) excedendo 480 ms usando a fórmula de Fridericia e/ou pacientes recebendo agentes antiarrítmicos classe 1A ou classe III.
- Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica
- Infecção conhecida e ativa por HIV, Hepatite A, B ou C (infecção prévia por Hepatite C que foi tratada e determinada como curada é permitida)
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. (A confirmação de que a paciente não está grávida exigirá um resultado negativo do teste de gravidez de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem; o teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.)
- Mulheres com potencial para engravidar que se recusam a praticar dois métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo ou se abstêm de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo
- Homens com potencial para engravidar que se recusam a praticar métodos contraceptivos de barreira eficazes ou se abstêm de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de tratamento do estudo e até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo. (Inclui homens esterilizados cirurgicamente - ou seja, status pós vasectomia)
- Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando, ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
- Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou dentro de quatro meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
- Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de quatro meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
- Distúrbio médico ou psiquiátrico significativo que provavelmente, no julgamento do investigador, interfira na adesão ao protocolo de tratamento/pesquisa
- Envolvimento sintomático do sistema nervoso central (SNC) com leucemia
- Uma segunda malignidade ativa e não estável concomitante. Pacientes com uma segunda malignidade ativa, mas estável, são elegíveis.
- Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Minnelide 0,40 (nível de dose -1)
Nível de dose -1: redução de 25% em relação ao nível de dose anterior - 0,40 mg/m2 administrado por via intravenosa nos dias 1-5, 8-12 e 15-19 de um ciclo de 28 dias |
A terapia com Minnelida pode ser administrada por até 12 ciclos de 28 dias.
Se os pacientes estiverem recebendo benefício clínico, o tratamento pode continuar além de 12 ciclos.
Outros nomes:
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Experimental: Minnelide 0,53 (nível de dose 1)
Dose Inicial Nível 1:
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A terapia com Minnelida pode ser administrada por até 12 ciclos de 28 dias.
Se os pacientes estiverem recebendo benefício clínico, o tratamento pode continuar além de 12 ciclos.
Outros nomes:
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Experimental: Minnelide 0,67 (nível de dose 2)
Nível de Dose 2: aumento de 25% em relação ao Nível de Dose 1 - 0,67 mg/m2 administrado por via intravenosa nos dias 1-5, 8-12 e 15-19 de um ciclo de 28 dias |
A terapia com Minnelida pode ser administrada por até 12 ciclos de 28 dias.
Se os pacientes estiverem recebendo benefício clínico, o tratamento pode continuar além de 12 ciclos.
Outros nomes:
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Experimental: Minnelide 0,80 (nível de dose 3)
Nível de Dose 3: aumento de 25% em relação ao Nível de Dose 2 - 0,80 mg/m2 administrado por via intravenosa nos dias 1-5, 8-12 e 15-19 de um ciclo de 28 dias |
A terapia com Minnelida pode ser administrada por até 12 ciclos de 28 dias.
Se os pacientes estiverem recebendo benefício clínico, o tratamento pode continuar além de 12 ciclos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Perfil de Segurança de Minnelide: Taxa de Toxicidade em Participantes do Estudo
Prazo: Desde a primeira dose da terapia até 30 dias após a dose final; avaliados até 13 meses
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Taxa de toxicidade em participantes do estudo, incluindo eventos adversos graves (SAEs), grau 3 ou eventos adversos (AEs) e toxicidades limitantes de dose (DLTs) por coortes de nível de dose de tratamento. A toxicidade será avaliada em termos de natureza, grau e atribuição ao tratamento, usando o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versão 4.03.
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Desde a primeira dose da terapia até 30 dias após a dose final; avaliados até 13 meses
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Dose Máxima de Tolerância (MTD) de Minnelide
Prazo: Durante o Ciclo 1, até 28 dias
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O MTD será definido como o nível de dose mais alto abaixo ou na dose máxima administrada para a qual ≤ 1 em 6 pacientes apresenta uma toxicidade limitante da dose (DLT).
Para determinar o MTD de Minnelide, será usada uma abordagem usando as regras tradicionais de escalonamento "3+3".
A toxicidade limitante da dose (DLT) será definida como eventos que são considerados pelo investigador como relacionados à terapia com minnelide.
Embora os DLTs possam ocorrer em qualquer ponto durante o tratamento, apenas os DLTs que ocorrem durante o Ciclo 1 do tratamento influenciarão as decisões relativas ao escalonamento da dose.
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Durante o Ciclo 1, até 28 dias
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Dose recomendada de fase 2 (RP2D) de Minnelide
Prazo: Durante o Ciclo 1, até 28 dias
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Após a coorte de escalonamento e expansão de dose proposta, o RP2D de Minnelide será estabelecido como o nível de dose mais alto testado para o qual não mais do que 2 em 12 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose.
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Durante o Ciclo 1, até 28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia da terapia com Minnelide: taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Avaliação da doença na linha de base, ciclo 2, dia 1, depois no dia 1 de cada ciclo de 28 dias alternados, a critério do investigador, final do estudo; Avaliação até 13 meses
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A eficácia será determinada pela taxa de resposta geral (ORR) à terapia com Minnelide nos participantes do estudo.
A taxa de resposta geral inclui a taxa de participantes do estudo com resposta completa (CR), CR com recuperação incompleta da medula óssea (CRi); ou Resposta parcial (RP) à terapia com Minnelide.
A melhor resposta será determinada usando amostras seriadas de sangue e medula óssea ao longo do tratamento.
As respostas serão documentadas de acordo com os Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) revisados/modificados (Cheson et al. 2003 para AML e atualização de 2010).
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 ciclo de terapia de protocolo, têm doença mensurável no início do estudo e têm pelo menos uma avaliação da doença pós-basal são avaliados quanto à eficácia.
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Avaliação da doença na linha de base, ciclo 2, dia 1, depois no dia 1 de cada ciclo de 28 dias alternados, a critério do investigador, final do estudo; Avaliação até 13 meses
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Farmacocinética (PK): Área sob a curva (AUC) da concentração plasmática de Minnelide
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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A área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 a 24 horas após a dose (AUC24hr) será avaliada.
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir Cmax para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacocinética (PK): Concentração plasmática máxima (pico) (Cmax) de Minnelide
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Cmax é a concentração plasmática máxima (ou pico) que um fármaco atinge em um compartimento específico ou área de teste do corpo após a administração do fármaco e antes da administração de uma segunda dose.
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir Cmax para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacocinética (PK): Tempo até a concentração plasmática máxima (Tmax) de Minnelide
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Tmax é o tempo que uma droga ou outra substância leva para atingir a concentração máxima (Cmax).
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir Tmax para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacocinética (PK): Meia-vida da fase terminal (t1/2) da concentração plasmática de Minnelide
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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A meia-vida da fase terminal (t1/2) será avaliada.
Meia-vida (t1/2) é a quantidade de tempo que leva para a concentração do fármaco no plasma cair pela metade.
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir a meia-vida da fase terminal para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacocinética (PK): depuração corporal total (CL/F)
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Depuração total aparente do fármaco do plasma, a taxa na qual um fármaco é removido do corpo, considerada como uma única unidade, a soma da depuração renal + depuração hepática + outra depuração, expressa em volume por unidade de tempo.
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir a meia-vida da fase terminal para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacocinética (PK): Volume Aparente de Distribuição (Vd/F)
Prazo: Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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O volume aparente de distribuição é o volume teórico de fluido no qual o fármaco total administrado teria que ser diluído para produzir a concentração no plasma.
Amostras de sangue em série para a determinação das concentrações plasmáticas de Minnelide serão coletadas em pontos de tempo pré-especificados durante o Ciclo 1 para caracterizar a farmacocinética de Minnelide.
O plasma para medir as concentrações de Minnelide será coletado no dia 1 e 8 antes da dose, no final da infusão (EOI), 0,5, 2, 4, 6, 24 horas após a dose.
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir a meia-vida da fase terminal para cada nível de dose e todos os pacientes.
Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de terapia com minnelida e passam por pelo menos 5 coletas de sangue PK com dados de concentração-tempo para estimar com segurança os parâmetros PK são avaliáveis para PK.
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Ciclo 1 Dias 1, 2, 8 e 9
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Farmacodinâmica (PD): Níveis de expressão e atividade de HSP70, PI3K/Akt/mTOR, via MAPK/ERK e outros marcadores relevantes
Prazo: Avaliação até 12 meses
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Medições farmacodinâmicas (PD) serão obtidas a partir de amostras seriadas de sangue e medula óssea em pontos de tempo específicos para descrever os efeitos de DP de Minnelide. Os parâmetros de DP incluem expressão e atividade de HSP70, citocromo c mitocondrial, ativação de caspase-3, atividade da via PI3K/Akt/mTOR e MAPK/ERK e outros marcadores relevantes. Os participantes do estudo que recebem pelo menos 1 dose de Minnelide e passam por pelo menos 2 amostras de sangue e medula óssea de DP são avaliáveis. Estatísticas descritivas serão usadas para resumir os parâmetros de PD para cada nível de dose e todos os pacientes.
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Avaliação até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 20170643
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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