Миннелид у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом
Пилотное исследование фазы I миннелида, нового ингибитора белка теплового шока 70, у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом
Обзор исследования
Подробное описание
Это открытое пилотное исследование фазы 1 с повышением дозы, безопасностью, фармакокинетикой и фармакодинамической активностью миннелида, назначаемого взрослым пациентам с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.
Популяция пациентов будет состоять из взрослых, у которых ранее был диагностирован рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ, для которых стандартное излечивающее или продлевающее жизнь лечение недоступно или более неэффективно. Пациенты, принимающие гидроксимочевину, могут быть включены в исследование и могут продолжать принимать гидроксимочевину, участвуя в этом исследовании.
После включения в исследование пациентам будет вводиться миннелид в виде 30-минутной внутривенной инфузии. Каждый 28-дневный цикл лечения состоит из 5 последовательных ежедневных доз миннелида, за которыми следует 2-дневный период отдыха, повторяющийся в течение 21 дня, за которым следует 7-дневный период отдыха.
Терапию миннелидом можно проводить не менее 12 циклов при условии, что пациент переносит лечение и есть доказательства клинической пользы. Если пациенты все еще получают клиническую пользу, лечение может быть продолжено после 12 циклов, в зависимости от наличия препарата и соглашения с производителем препарата (Миннеамрита®). Исследуемый препарат может быть прекращен досрочно, если пациент испытывает токсичность, связанную с исследуемым препаратом. Пациенты могут прекратить терапию в любое время. Пациенты посещают посещение в конце исследования через 30 (+/- 10) дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
Для определения MTD миннелиды будет использоваться подход, использующий традиционные правила эскалации «3+3». Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как явления, которые, по мнению исследователя, связаны с терапией миннелидом. Хотя DLT могут возникнуть в любой момент во время лечения, только DLT, возникающие во время 1 цикла лечения, будут влиять на решения относительно повышения дозы. Начальная доза миннелида будет составлять 0,53 мг/м2 на дозу; (Будут изучены 3 уровня доз: 0,53 мг/м2, 0,67 мг/м2 и 0,80 мг/м2). Если при уровне дозы 1 возникает более 1 DLT, то следующая оцениваемая доза (уровень дозы -1) будет составлять 0,40 мг/м2. Если при уровне дозы -1 возникает более 1 DLT, исследователи рассмотрят возможность прекращения исследования. Более консервативное повышение дозы, оценка промежуточных доз и расширение существующего уровня дозы допустимы по усмотрению исследователя, если такие меры необходимы для безопасности пациента или для лучшего понимания дозозависимой токсичности, воздействия или Фармакодинамика миннелида.
Токсичность будет оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.0. Будут оцениваться нежелательные явления (НЯ), а также будут получены лабораторные показатели, показатели жизнедеятельности и электрокардиограммы (ЭКГ) для оценки безопасности и переносимости миннелида. Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут получены во время цикла 1 в заранее определенные моменты времени. Оценка ответа на заболевание будет соответствовать критериям, изложенным в рекомендациях Международной рабочей группы (IWG) по диагностике, стандартизации критериев ответа, результатов лечения и стандартам отчетности для терапевтических испытаний при миелоидных злокачественных опухолях [21, 22]. Циркулирующие лейкемические бласты будут анализироваться на уровни фармакодинамических маркеров до и в заранее определенные моменты времени после введения миннелида, чтобы охарактеризовать степень и продолжительность биологических эффектов миннелида в лейкемических клетках. Исследовательский анализ потенциальных взаимосвязей между показателями воздействия лекарственного средства в плазме и фармакодинамическими эффектами миннелида может быть выполнен в соответствии с имеющимися данными.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) согласно критериям Международной рабочей группы (IWG). (Не исключен ОМЛ, связанный с терапией, и/или вторичный ОМЛ, развившийся в результате предшествующего гематологического заболевания).
- Взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше
- Способность понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования и предоставить действительное письменное информированное согласие.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0, 1 или 2
Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:
- Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если уровень прямого билирубина ≤ 2 x верхняя граница нормы прямого билирубина.
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть ≤ 2,5 × ВГН.
- Креатинин 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин
- Количество лейкоцитов < 50 000/мкл перед введением миннелида в цикле 1, день 1. Примечание. Гидроксимочевина может использоваться для снижения лейкоцитов до < 50 000/мкл для квалификации пациентов для исследования, во время исследования может использоваться гидроксимочевина. в течение первых 28 дней лечения по усмотрению исследователя.
- Подходящий венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием (безопасность и исследования)
- Предполагаемая продолжительность жизни, по мнению исследователя, которая позволит получить лечение в течение не менее шести недель.
- Способен понимать и готов подписать письменное информированное согласие и документы HIPAA
- Пациентки женского пола, находящиеся в постменопаузе не менее одного года до визита для скрининга ИЛИ хирургически бесплодные ИЛИ способные к деторождению.
- Согласен применять один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться). вместе), ИЛИ соглашаетесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.
- Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), ИЛИ согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.
- Возможность пройти аспирацию костного мозга или биопсию при скрининге
Критерий исключения:
- Терапия любыми исследуемыми препаратами, системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до цикла 1. День 1. Пациенты, активно получающие гидроксимочевину, соответствуют критериям и могут продолжать получать гидроксимочевину во время лечения по протоколу.
- Кандидаты на стандартное и/или потенциально излечивающее лечение. (Кандидат определяется как пациент, который имеет право и желает получать эти виды лечения.)
- Серьезная операция в течение 28 дней до цикла 1 День 1
- Сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или признаки ишемии на ЭКГ
- Исходно скорректированный интервал QT (QTc), превышающий 480 мсек с использованием формулы Фридериции, и/или пациенты, получающие антиаритмические средства класса 1А или класса III.
- Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии
- Известная активная инфекция ВИЧ, гепатита А, В или С (разрешена предыдущая инфекция гепатитом С, которая была вылечена и признана излеченной)
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. (Для подтверждения того, что пациентка не беременна, потребуется отрицательный результат теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ), полученный во время скрининга; тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или женщин, стерилизованных хирургическим путем.)
- Женщины детородного возраста, которые отказываются либо применять два эффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
- Мужчины детородного возраста, которые либо отказываются практиковать эффективную барьерную контрацепцию, либо воздерживаются от гетеросексуальных контактов в течение всего периода исследуемого лечения и в течение четырех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (Включает мужчин, стерилизованных хирургическим путем, т. е. состояние после вазэктомии)
- Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
- Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или в течение четырех месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
- Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или в течение четырех месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
- Серьезное медицинское или психическое расстройство, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола лечения/исследования.
- Симптоматическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) при лейкемии
- Параллельная вторая активная и нестабильная злокачественная опухоль. Пациенты с одновременным вторым активным, но стабильным злокачественным новообразованием имеют право на участие.
- Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Миннелид 0,40 (уровень дозы -1)
Уровень дозы -1: снижение на 25% по сравнению с предыдущим уровнем дозы. - 0,40 мг/м внутривенно в 1-5, 8-12 и 15-19 дни 28-дневного цикла |
Терапию миннелидом можно проводить до 12 циклов по 28 дней.
Если пациенты получают клиническую пользу, лечение можно продолжать после 12 циклов.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Миннелид 0,53 (уровень дозы 1)
Начальная доза Уровень 1:
|
Терапию миннелидом можно проводить до 12 циклов по 28 дней.
Если пациенты получают клиническую пользу, лечение можно продолжать после 12 циклов.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Миннелид 0,67 (уровень дозы 2)
Уровень дозы 2: увеличение на 25% по сравнению с уровнем дозы 1. - 0,67 мг/м внутривенно в 1-5, 8-12 и 15-19 дни 28-дневного цикла |
Терапию миннелидом можно проводить до 12 циклов по 28 дней.
Если пациенты получают клиническую пользу, лечение можно продолжать после 12 циклов.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Миннелид 0,80 (уровень дозы 3)
Уровень дозы 3: увеличение на 25% по сравнению с уровнем дозы 2. - 0,80 мг/м внутривенно в 1-5, 8-12 и 15-19 дни 28-дневного цикла |
Терапию миннелидом можно проводить до 12 циклов по 28 дней.
Если пациенты получают клиническую пользу, лечение можно продолжать после 12 циклов.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Профиль безопасности миннелида: уровень токсичности у участников исследования
Временное ограничение: От первой дозы терапии до 30 дней после последней дозы; оценивается до 13 месяцев
|
Уровень токсичности у участников исследования, включая серьезные нежелательные явления (СНЯ), нежелательные явления (НЯ) степени 3 или выше и токсичность, ограничивающую дозу (ДЛТ), по когортам уровня лечебной дозы. Токсичность будет оцениваться с точки зрения характера, степени и отношения к лечению с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.03.
|
От первой дозы терапии до 30 дней после последней дозы; оценивается до 13 месяцев
|
|
Максимально переносимая доза (MTD) миннелида
Временное ограничение: Во время цикла 1 до 28 дней
|
MTD будет определяться как самый высокий уровень дозы ниже или на уровне максимально введенной дозы, при которой ≤ 1 из 6 пациентов испытывает дозолимитирующую токсичность (DLT).
Для определения MTD Minnelide будет использоваться подход, использующий традиционные правила эскалации «3+3».
Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как явления, которые, по мнению исследователя, связаны с терапией миннелидом.
Хотя DLT могут возникнуть в любой момент во время лечения, только DLT, возникающие во время 1 цикла лечения, будут влиять на решения относительно повышения дозы.
|
Во время цикла 1 до 28 дней
|
|
Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) миннелида
Временное ограничение: Во время цикла 1 до 28 дней
|
После предложенного повышения дозы и расширения когорты, RP2D миннелида будет установлен как самый высокий протестированный уровень дозы, при котором не более 2 из 12 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность.
|
Во время цикла 1 до 28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эффективность терапии миннелидом: общая частота ответа (ЧОО)
Временное ограничение: Оценка заболевания на исходном уровне, цикл 2, день 1, затем в день 1 каждого/каждого второго 28-дневного цикла по усмотрению исследователя, конец исследования; Оценивается до 13 месяцев
|
Эффективность будет определяться общей частотой ответа (ЧОО) на терапию миннелидом у участников исследования.
Общий показатель ответа включает количество участников исследования, у которых наблюдается полный ответ (CR), CR с неполным восстановлением костного мозга (CRi); или частичный ответ (PR) на терапию миннелидом.
Наилучший ответ будет определяться с помощью серийных проб крови и костного мозга на протяжении всего курса лечения.
Ответы будут документированы в соответствии с пересмотренными/измененными критериями реагирования Международной рабочей группы (IWG) (Cheson et al. 2003 для AML и обновление 2010).
Участники исследования, получившие не менее 1 цикла протокольной терапии, имеющие измеримое заболевание на исходном уровне и прошедшие хотя бы одну оценку заболевания после исходного уровня, подлежат оценке на предмет эффективности.
|
Оценка заболевания на исходном уровне, цикл 2, день 1, затем в день 1 каждого/каждого второго 28-дневного цикла по усмотрению исследователя, конец исследования; Оценивается до 13 месяцев
|
|
Фармакокинетика (ФК): площадь под кривой (AUC) концентрации миннелида в плазме
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Будет оцениваться площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC24hr).
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Описательная статистика будет использоваться для суммирования Cmax для каждого уровня дозы и всех пациентов.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакокинетика (PK): максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax) миннелида
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Cmax представляет собой максимальную (или пиковую) концентрацию в плазме, которой лекарство достигает в определенном компартменте или тестируемой области тела после введения лекарственного средства и до введения второй дозы.
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Описательная статистика будет использоваться для суммирования Cmax для каждого уровня дозы и всех пациентов.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакокинетика (ФК): время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) миннелида.
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Tmax — это время, необходимое лекарству или другому веществу для достижения максимальной концентрации (Cmax).
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Для суммирования Tmax для каждого уровня дозы и всех пациентов будет использоваться описательная статистика.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакокинетика (ФК): конечная фаза полувыведения (t1/2) плазменной концентрации миннелида
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Будет оцениваться терминальная фаза полувыведения (t1/2).
Период полувыведения (t1/2) — это время, за которое концентрация препарата в плазме снижается вдвое.
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Описательная статистика будет использоваться для обобщения данных о конечной фазе полувыведения для каждого уровня дозы и всех пациентов.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакокинетика (PK): общий клиренс (CL/F)
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Кажущийся общий клиренс лекарственного средства из плазмы, скорость, с которой лекарственное средство выводится из организма, рассматриваемая как единая единица, сумма почечного клиренса + печеночного клиренса + другого клиренса, выраженная в виде объема в единицу времени.
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Описательная статистика будет использоваться для обобщения данных о конечной фазе полувыведения для каждого уровня дозы и всех пациентов.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакокинетика (PK): кажущийся объем распределения (Vd/F)
Временное ограничение: Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
Кажущийся объем распределения представляет собой теоретический объем жидкости, в котором необходимо развести все введенное лекарство для получения концентрации в плазме.
Серийные образцы крови для определения концентрации миннелида в плазме будут собираться в заранее определенные моменты времени в течение цикла 1, чтобы охарактеризовать фармакокинетику миннелида.
Плазму для измерения концентрации миннелида собирают в день 1 и 8 перед введением дозы, в конце инфузии (EOI), через 0,5, 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы.
Описательная статистика будет использоваться для обобщения данных о конечной фазе полувыведения для каждого уровня дозы и всех пациентов.
Участники исследования, получившие хотя бы 1 дозу терапии миннелидом и прошедшие не менее 5 заборов крови для фармакокинетики с данными о концентрации и времени для надежной оценки параметров фармакокинетики, подлежат оценке на предмет фармакокинетики.
|
Цикл 1, дни 1, 2, 8 и 9
|
|
Фармакодинамика (PD): уровни экспрессии и активности HSP70, PI3K/Akt/mTOR, пути MAPK/ERK и других соответствующих маркеров
Временное ограничение: Оценивается до 12 месяцев
|
Фармакодинамические (PD) измерения будут получены из серийных образцов крови и костного мозга в определенные моменты времени, чтобы описать эффекты миннелида на PD. Параметры PD включают экспрессию и активность HSP70, митохондриальный цитохром с, активацию каспазы-3, активность пути PI3K/Akt/mTOR и MAPK/ERK и другие соответствующие маркеры. Участники исследования, получившие по крайней мере 1 дозу миннелида и подвергшиеся как минимум 2 PD образцам крови и костного мозга, подлежат оценке. Описательная статистика будет использоваться для суммирования параметров ФД для каждого уровня дозы и всех пациентов.
|
Оценивается до 12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 20170643
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .