予定外の入院を予測するための肺移植の呼吸機能の検証 (TRANSADOM)

肺移植後（2.5年未満）の急性の細胞性および/または体液性拒絶反応および早期の移植片感染症は一般的であり、移植臓器の慢性機能障害または慢性肺同種移植片機能障害（CLAD）につながる可能性があります。 これらの合併症は、計画外の生命を脅かす入院の数を増加させます。 これらの合併症を早期に発見し、それらの管理をより効果的かつ低コストにするために、呼吸機能の定期的な数週間ごとのモニタリングが必要です。 自宅での強制呼気によるマイクロスパイロメーターによるモニタリングは、実行が困難であり (患者と努力に依存)、しばしば調整が不十分であり (開業医へのデータの送信)、移植後の合併症の予測に敏感ではありません。 Aqsitania は、安静時の呼吸信号の革新的な分析を開発しました。 この革新的な分析は、「呼吸信号の非調和形態学的分析 (AMARS)」と呼ばれます。 この自動分析は、スパイロメトリー装置によって収集された呼吸の測定値に基づいており、リモート ホーム モニタリングが可能です (Ventilotel®)。 この安静時の呼吸信号の非調和形態学的分析は、計画外の入院を予測し、肺移植患者のより信頼性の高い監視を可能にする可能性があると仮定しています。

個人の利益: 個人の観点からは、これは記述的な研究であり、研究に参加している患者に直接的な利益は期待されません。 それにもかかわらず、仮説が確認された場合、移植後の合併症の発生をはるかに早い段階で、おそらく臨床外で予測することで、より効率的な管理が可能になり、結果としてより良い予後が得られるため、移植患者にとっての利益はかなりのものになるでしょう。これらの患者は移植されました。 これは、自宅で評価されたパラメーターの信頼性の高い自動送信を可能にする通信システムの利点に追加され、ケアの調整と介護者の再活性化を改善できます。 最後に、このタイプの危険な状況では重要な要素であるこのデバイスを使用することで、患者の医学的および心理的安全性を強調することができます。

集団的利益: その後の無作為化研究でこれが確認された場合、この革新的な接続デバイスによる呼吸機能のモニタリングにより、移植後のフォローアップの罹患率と死亡率が大幅に減少する可能性があります。 集団的利益も経済的です。 肺移植後の重篤な合併症のリスクを見越して、ケアの利用と入院の回避または削減を大幅に節約することが、この新しい監視モードから期待できます。 課題は、2015 年にこの高価な治療法の費用対効果を大幅に高めて、最終的に QALY を 100 000 ユーロ未満にすることです。

期待される利点: 自宅での呼吸の分析によって肺移植後の合併症の予測が可能になる場合、おそらく無症状で、この分析に基づいた早期管理戦略が、移植後の合併症を回避し、罹患率と死亡率を減らすことを実証する必要があります。肺移植患者のケア。 したがって、この研究の結果はかなりのものです。

研究に使用される医療機器:

肺移植患者の呼吸機能の在宅モニタリングに使用されるデバイスは、Aqsitania が開発し、この種の機器の国際的に認められたメーカーである Thor Medical Systems が製造する Ventilotel® です。 このデバイスは、CE およびクラス IIa とマークされています。 Ventilotel® は、穏やかな換気状態で患者の呼吸機能を測定するための通信デバイスです。 測定は、鼻クリップで鼻をふさぎ、人工呼吸器で約 3 分間、患者の口から呼吸をすることで構成されます。 測定結果は匿名化され、GSM 3G ネットワークによって Aqsitania のデジタル分析プラットフォームに送信され、信号処理と関連マーカーの計算が行われます。 その後、プラットフォームはデータを e-CRF に直接送信します。 Ventilotel® は 3 つの主要部分で構成されています。 それを通る白いプラスチックチューブは、患者が呼吸する場所であり、毎月交換する抗ウイルス/抗菌フィルターで保護されています. 2. 人工呼吸器を制御し、取得した情報をリモート信号解析プラットフォームに送信するためのコンピュータ ケース。 3. Aqsitania バイオマーカーの計算を要求することが望まれる測定を実行するために、患者の書類ファイルのバーコードを読み取るように設計された USB バーコードリーダー。 パソコンケースと併用するためのUSBポートリデューサーが付属しています。

患者の選択:

評価のための予定された入院の前月に、調査医は患者の医療記録に基づいて最初の適格基準を検証します。 適格な場合、CRA は患者に電話してプロトコルへの参加の可能性を知らせ、プロトコルに関する初期情報を提供します。 彼は、郵便物を受け取ってから予定されている入院までに少なくとも 1 週間の遅れをとって、情報メモを郵便で彼に送ります。 評価が予定されている入院中に、調査担当医師は患者に再度通知し、研究の目的、制約の性質、予見可能なリスク、および期待される利益に関するすべての質問に答えます。 また、生物医学研究の文脈における被験者の権利も規定しています。 調査担当医師は、被験者のインフォームド インフォームド コンセントを取得する責任があります。 同意書は、研究に必要な臨床検査またはパラクリニカル検査の前に署名する必要があります。

インクルージョン訪問:

同意の取得: 参加者が参加同意書を提出する場合、参加者と研究者は氏名を明確に入力し、日付を記入し、同意書の原本 2 部に署名します。 次に、情報覚書と同意書の異なるコピーが次のように配布されます。情報覚書と署名済みの同意書のコピーが対象者に渡され、もう 1 つのコピーは調査担当医師が第三者がアクセスできない場所に保管します。 包含の終了時、または遅くとも検索の終了時に、各同意書のコピーが、適時に調査員に通知された手順に従って、提案者またはその代表者に転送されるものとします。

訪問の実施: 調査医師によって提供される包含訪問には、以下が含まれます。

• 臨床検査：体重、身長、体温、血圧、脈拍数、呼吸数、肺聴診。
• 1 秒間の強制呼気量 (FEV1)、強制肺活量 (FVC)、FVC の 25 ～ 75% の強制呼気流量 (FEF 25-75)、機能的残気量 (FRC)、総肺気量 (TLC) によるスパイロメトリー、残気量 (VR) および呼気予備量 (ERV) です。
• 最大呼気流量 (PEF) の尺度。
• 自発呼吸パラメーターを測定するための機器 (Ventilotel®、Aqsitania) の使用とその操作のデモンストレーション: インクルージョン訪問時に、ケーシングは一時的にバーコードリーダーに接続されます。患者コードが読み取られ、に保存されます。このコードで測定値を出力するケース、
• Ventilotel® を使用した安静時の呼吸の測定と患者への装置の配送。

フォローアップ訪問:

フォローアップの訪問は、移植の年齢または状態に応じて、各患者に定義された通常のリズムで行われます（通常、移植後の最初の年は毎月の訪問、2年目は四半期ごとの訪問）。 これらの訪問は、Ventilotel® で実行される追加の措置を除いて、通常のフォローアップに従って行われます。

自宅での対策：

患者の自宅で、患者は安静時の呼吸を Ventilotel® で朝晩、週に 2 回、1 年間測定するよう求められます。 最初の 1 か月間、患者が Ventilotel® の取り扱いを手伝う必要があると感じた場合は、患者の家を訪問することができます。 測定は、人工呼吸器で約 3 分間、口から呼吸し、鼻をノーズ クリップでふさぎます。 次に、データは Aqsitania サーバーに送信され、Aqsitania サーバーはデータを直接 e-CRF に送信します。 測定中に GSM 信号が一時的に失われた場合、Ventilotel® は呼吸データを保存し、後で GSM 信号が戻ってきたときに Aqsitania に送信できます。 1 週間データ送信がない場合、患者が生まれた場所の CRA レファレントは、ボックスがネットワークに接続されているかどうかを知るために Aqsitania に電話をかけます。 この場合、データがないのは患者が Ventilotel® を遵守しなかったことが原因であり、それ以上のことは何も行われません。 反対に、Ventilotel® が Aqsitania サーバーから切断されているように見える場合は、デバイスが使用されなくなったためにデバイスが切断されたのか、それとも故障したのかを知るために、患者に電話がかけられます。 プラグが抜かれている場合は、何も行われません。 障害が発生した場合 (デバイスが接続されているが起動しない、またはネットワークの品質が良好であるにもかかわらずデータを送信しない)、CRA が自宅を訪問して、欠陥のあるハードウェアを単に交換します (患者にデバイスを使用する動機を与えることなく)。 患者は、移植チームの推奨に従って、移植後も提供された Spirotel を使用し続けます。 Spirotel は、強制肺活量 (FVC)、1 秒間の強制呼気量 (FEV1)、および FEV1/FVC (強制操作) を測定するためのミニスパイロメーターです。

検索訪問の終了:

12ヶ月での研究終了時の訪問は、患者の通常のフォローアップでプログラムされた12ヶ月の最も近い訪問に対応します。 以下が含まれます。

• 臨床検査：体重、身長、体温、血圧、脈拍数、呼吸数、肺聴診。
• 1 秒間の強制呼気量 (FEV1)、強制肺活量 (FVC)、FVC の 25 ～ 75% の強制呼気流量 (FEF 25-75)、機能的残気量 (FRC)、総肺気量 (TLC) によるスパイロメトリー、残気量 (VR) および呼気予備量 (ERV) です。
• ピーク呼気流量 (PEF) の尺度。
• Ventilotel® を使用した安静呼吸の測定と、現場での研究の CRA 指示対象への装置の送達。

予定外の入院の概要:

フォローアップのために予定されている入院のスケジュールに追加された入院は、予定外の入院と見なされます。 予定外の入院のすべての原因は保持されます。 予定外の入院の原因は、入院レポートで報告されます。 診察 (プログラムされているかどうかにかかわらず) は、主要なエンドポイントには含まれません。

AMAR 設定:

安静時の呼吸を特徴付ける 8 つの「形態学的」Aqsitania マーカーは次のとおりです。

「吸気」時間で測定される4つのパラメータ

• A1 吸気前線の振幅
• B1 吸気前部の非対称性
• R1 吸気前線の非調和性
• T1 吸気前線の位置 呼気時に測定された 4 つのパラメータ
• A2 呼気前線の振幅
• B2 呼気前部の非対称性
• R2 呼気前部の非調和性
• T2 呼気前部の位置

これらの 8 つのパラメーターは、朝と夕方の 2 ～ 3 分間で測定された 30 ～ 50 回の連続した呼吸サイクルのセットの残りの呼吸サイクルのそれぞれについて評価されます。 各形態学的パラメーターの平均値と標準偏差は、この一連のサイクルで評価されます。 これらの 8 つのパラメーターの参照値は、包含訪問中に各患者に対して決定されます。 自宅での各測定の結果は、絶対値と参照値と比較した変動のパーセンテージで表されます。 これらの 8 つのパラメーターは、単独で分析されるか、各イベントの前にさまざまな時点で組み合わされます。 8 つの特定のパラメータに加えて、一回換気量と呼吸数、および個人の呼吸プロファイルの安定性も測定されます。 AMARS パラメータと予定外の入院は、e-CRF で個別にコード化されます。AMARS パラメータは自動的に e-CRF に転送されます。臨床研究員によってコード化された入院。 統計分析は、データベースが凍結された後に実行され、データを分析する統計学者はイベントのコーディングには参加しません。

統計的側面:

1. 予定外の入院の発生に応じた安静時の呼吸パラメータの変化のグラフ分析:

   • 患者ごとに、
   • 全体。

   このグラフィカルな分析は、通常の呼吸の 8 つのパラメーターのそれぞれと、いくつかのパラメーターの関連付けに対して実行されます。 このステップでは、予定外の入院の発生 (予測力) に応じて変動するパラメーターまたはパラメーターの関連付け、およびパラメーターの変動と入院の間の日数を特定します。

2. ROC 曲線分析: これらの ROC 曲線は、ステップ 1 で予測力を示したパラメーターまたはパラメーターの関連付けに対してのみ実行されます。 ＲＯＣ曲線は、入院の予測のための最良の感度および最良の特異性を提供するパラメータまたはパラメータの組み合わせの弁別の閾値を決定する。 PPV と NPV も決定されます。 ブートストラップ手法を使用した内部検証が実行されます。 この内部検証により、楽観バイアスを評価することが可能になります。 キャリブレーションは、Hosmer-Lemeshow 分析または別の適切なモデルによって実行されます。
3. ANOVA 分散分析とボンフェローニ検定: このステップは、ステップ 1 で予測力を示したパラメーターまたはパラメーターの関連付けに対してのみ実行されます。減損。
4. 古典的なスパイロメトリーのパラメーターと安静時の呼吸のパラメーターとの間の相関係数 (変数が正規分布に従うかどうかに応じて、ピアソン係数またはスピアマン係数) の計算。