Validering af respiratorisk funktion af lungetransplantationer for at forudse uplanlagte hospitalsindlæggelser (TRANSADOM)

Akut cellulær og/eller humoral afstødning og tidlige transplantatinfektioner efter lungetransplantation (<2,5 år) er almindelige og kan føre til kronisk dysfunktion af det transplanterede organ eller Chronic Lung Allograft Dysfunction, CLAD. Disse komplikationer øger antallet af uplanlagte og livstruende indlæggelser. Regelmæssig, ugentlig overvågning af respirationsfunktionen er nødvendig for at opdage disse komplikationer tidligt og for at gøre deres behandling mere effektiv og billigere. Overvågning med mikrospirometre med tvungne udløb i hjemmet viste sig at være vanskelig at udføre (patient- og indsatsafhængig), ofte dårligt koordineret (transmission af data til praktiserende læger) og ikke følsom i forudsigelsen af ​​post-transplantationskomplikationer. Aqsitania har udviklet en innovativ analyse af respiratoriske signaler i hvile. Denne innovative analyse kaldes "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)". Denne automatiserede analyse er baseret på en måling af respirationen opsamlet af en spirometrienhed, der kommunikerer og muliggør fjernovervågning i hjemmet (Ventilotel®). Vi antager, at denne anharmoniske morfologiske analyse af respiratoriske signaler i hvile kunne forudsige uplanlagte hospitalsindlæggelser og muliggøre mere pålidelig overvågning af lungetransplanterede patienter.

Individuelle fordele: Fra et individuelt synspunkt er dette en beskrivende undersøgelse uden nogen direkte fordel forventet for de patienter, der deltager i forskningen. Ikke desto mindre, hvis hypotesen bekræftes, vil fordelene for transplantationspatienterne være betydelige, fordi en forudsigelse af forekomsten af ​​post-transplantationskomplikationer på et meget tidligere stadium, sandsynligvis infra-klinisk, ville muliggøre en mere effektiv behandling og dermed en bedre prognose for disse patienter podet. Hertil kommer fordelen ved telekommunikationssystemet, som vil tillade en pålidelig og automatiseret transmission af de parametre, der evalueres i hjemmet, hvilket kan forbedre koordineringen af ​​plejen og reaktiveringen af ​​plejepersonalet. Endelig er det muligt at understrege patientens medicinske og psykologiske sikkerhed ved at bruge denne enhed, som er et vigtigt element i denne type risikable situationer.

Kollektive fordele: Forudsat at efterfølgende randomiserede undersøgelser bekræfter dette, er det sandsynligt, at overvågning af respiratorisk funktion med denne innovative tilsluttede enhed vil reducere sygeligheden og dødeligheden ved post-transplantationsopfølgning markant. Kollektive ydelser er også økonomiske. Betydelige besparelser i brugen af ​​pleje og hospitalsindlæggelser, der undgås eller reduceres i forventning om risikoen for alvorlige komplikationer efter lungetransplantation, kan forventes af denne nye overvågningsmetode. Udfordringen ville være at øge omkostningseffektiviteten af ​​dette dyre terapeutiske middel markant i 2015 for i sidste ende at have en QALY <100 000 €.

Forventede fordele: Hvis analysen af ​​respiration i hjemmet tillader forudsigelse af komplikationer efter en lungetransplantation, vil det så være nødvendigt at påvise, at en tidlig behandlingsstrategi, sandsynligvis subklinisk og baseret på denne analyse, Undgå post-transplantationskomplikationer, reducere morbiditet og dødelighed og pleje af lungetransplanterede patienter. Resultaterne af denne forskning er derfor betydelige.

Medicinsk udstyr brugt i forskning:

Enheden, der bruges til hjemmeovervågning af respirationsfunktionen hos lungetransplanterede patienter, vil være Ventilotel®, udviklet af Aqsitania og fremstillet af Thor Medical Systems, en internationalt anerkendt producent af denne type udstyr. Denne enhed er mærket CE og klasse IIa. Ventilotel® er et kommunikerende apparat til måling af respirationsfunktionen hos en patient i rolig ventilation. Foranstaltningen består i at trække vejret en patient ved munden, i cirka 3 minutter i et ventilometer, næsen blokeret af en næseklemme. Den trufne foranstaltning overføres anonymiseret af GSM 3G-netværket til Aqsitanias digitale analyseplatform til signalbehandling og beregning af de tilhørende markører. Så sender platformen dataene direkte ind i e-CRF. Ventilotel® er sammensat af 3 hoveddele: 1. et USB ultralydsventilometer eller pneumotakograf, beregnet til selve målingen (2 skrogvarianter: forstærket med silikone eller lys). Det hvide plastikrør igennem det er stedet, hvor patienten vil trække vejret, beskyttet af et antiviralt/antibakterielt filter, der skiftes hver måned. 2. en computerkasse til styring af ventilometeret og til overførsel af den opnåede information til fjernsignalanalyseplatformen. 3. en USB stregkodelæser, designet til at læse stregkoden på patientens papirfil, til at udføre en måling, for hvilken det ønskes at anmode om en beregning af Aqsitania biomarkørerne. Den leveres med en USB-portreduktion til brug med computerkabinettet.

Patientvalg:

I måneden forud for en planlagt hospitalsindlæggelse til vurdering, validerer den undersøgende læge de første berettigelseskriterier baseret på patientens journal. I tilfælde af berettigelse ringer CRA til patienten for at informere ham/hende om den mulige deltagelse i protokollen og giver en indledende information om protokollen. Han sender ham informationssedlen med posten med en forsinkelse på mindst en uge mellem modtagelsen af ​​posten og den planlagte indlæggelse. Under hospitalsindlæggelsen, der er planlagt til vurdering, geninformerer den undersøgende læge patienten og besvarer alle hans spørgsmål vedrørende formålet, arten af ​​begrænsningerne, de forudsigelige risici og de forventede fordele ved forskningen. Det specificerer også emnets rettigheder i forbindelse med biomedicinsk forskning. Den undersøgende læge er ansvarlig for at indhente det informerede, informerede samtykke fra forsøgspersonen. Samtykkeformularen skal underskrives forud for enhver klinisk eller paraklinisk undersøgelse, som forskningen kræver.

Inklusionsbesøg:

Indhentning af samtykke: Hvis deltageren giver sin deltagelsesaftale, indtaster deltageren og investigatoren deres for- og efternavne tydeligt, daterer og underskriver samtykkeerklæringen i to originale kopier. De forskellige kopier af informationsmemorandumet og samtykkeerklæringen distribueres herefter som følger: En kopi af informationsmemorandummet og det underskrevne samtykke gives til forsøgspersonen, den anden kopi opbevares af den undersøgende læge på et sted, der er utilgængeligt for tredjemand. Ved afslutningen af ​​optagelserne eller senest ved afslutningen af ​​søgningen fremsendes en kopi af hver samtykkeformular til forslagsstilleren eller dennes repræsentant i overensstemmelse med procedurer, der er meddelt efterforskerne rettidigt.

Gennemførelse af besøget: Inklusionsbesøget, leveret af den undersøgende læge, omfatter:

• Klinisk undersøgelse: vægt, højde, temperatur, blodtryk, puls, respirationsfrekvens, pulmonal auskultation.
• Spirometri med Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow mellem 25 og 75 % af FVC (FEF 25-75), Funktionel Residual Capacity (FRC), Total Lung Capacity (TLC) , Residual Volume (VR) og Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Et mål for peak ekspiratorisk flow (PEF).
• En demonstration af brugen af ​​instrumentet til måling af spontane vejrtrækningsparametre (Ventilotel®, Aqsitania) samt dets ibrugtagning: ved inklusionsbesøget forbindes kabinettet momentant til stregkodelæseren, patientkoden aflæses og gemmes i tilfældet, der vil udsende målinger med denne kode,
• En måling af vejrtrækning i hvile med Ventilotel® og levering af enheden til patienten.

Opfølgende besøg:

Opfølgningsbesøg vil blive udført i den sædvanlige rytme, der er defineret for hver patient i henhold til alderen for hans eller hendes transplantation eller hans/hendes status (normalt: månedlige besøg det første år efter transplantationen, kvartalsvis det andet år). Disse besøg vil være i overensstemmelse med den sædvanlige opfølgning bortset fra en yderligere foranstaltning udført med Ventilotel®.

Foranstaltninger derhjemme:

I patientens hjem vil patienten blive bedt om at måle vejrtrækning i hvile med Ventilotel® morgen og aften, 2 gange om ugen og i 1 år. I løbet af den første måned kan der aflægges et besøg i patientens hjem, hvis patienten føler behov for at assistere i håndteringen af ​​Ventilotel®. Foranstaltningen består i at trække vejret gennem munden, i cirka 3 minutter i ventilometeret, næsen blokeret af en næseklemme. Derefter overføres dataene til Aqsitania-serverne, som sender dataene direkte til e-CRF. Hvis GSM-signalet midlertidigt mistes under målingen, kan Ventilotel® gemme respirationsdataene og sende dem til Aqsitania senere, når GSM-signalet returneres. I løbet af en uge uden dataoverførsel vil CRA-referenten på stedet, hvorfra patienten er født, ringe til Aqsitania for at vide, om boksen er forbundet til netværket. I dette tilfælde vil fraværet af data skyldes en manglende overholdelse af patienten på Ventilotel®, og der vil ikke blive gjort noget yderligere. Hvis Ventilotel® tværtimod ser ud til at være afbrudt fra Aqsitania-serverne, vil der blive sendt et opkald til patienten for at vide, om han har afbrudt enheden, fordi den ikke længere bruger den, eller om den er gået i stykker. Hvis den er frakoblet, vil der ikke blive gjort noget. Hvis det fejler (enheden er tilsluttet, men starter ikke eller transmitterer ikke data på trods af god netværkskvalitet), vil der blive foretaget et hjemmebesøg af CRA for blot at udskifte den defekte hardware (uden at motivere patienten til at bruge enheden). Patienten fortsætter med at bruge Spirotel leveret efter transplantationen som anbefalet af transplantationsteamet. Spirotel er et mini-spirometer til måling af Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Volume på 1 sekund (FEV1) og FEV1/FVC (forced manøvrer).

Afslut søgebesøg:

Slutbesøget ved 12 måneder vil svare til det nærmeste besøg på 12 måneder programmeret i den sædvanlige opfølgning af patienten. Det vil omfatte:

• Klinisk undersøgelse: vægt, højde, temperatur, blodtryk, puls, respirationsfrekvens, pulmonal auskultation.
• Spirometri med Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow mellem 25 og 75 % af FVC (FEF 25-75), Funktionel Residual Capacity (FRC), Total Lung Capacity (TLC) , Residual Volume (VR) og Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Et mål for Peak Expiratory Flow (PEF).
• Et mål for hvilende vejrtrækning med Ventilotel® og levering af enheden til CRA-referenten for undersøgelsen på stedet.

Kompendium over uplanlagte indlæggelser:

Enhver hospitalsindlæggelse ud over tidsplanen for hospitalsindlæggelser, der er planlagt til opfølgning, vil blive betragtet som en ikke-planlagt indlæggelse. Alle årsager til ikke-planlagt indlæggelse vil blive bibeholdt. Årsagerne til ikke-planlagte indlæggelser vil blive rapporteret i indlæggelsesrapporterne. Konsultationer (programmerede eller ej) vil ikke indgå i det primære endepunkt.

AMARS-indstillinger:

De 8 "morfologiske" Aqsitania-markører, der karakteriserer vejrtrækning i hvile, er:

4 parametre målt på "inspiratoriske" tidspunkter

• A1 Amplitude af den inspiratoriske front
• B1 Asymmetri af den inspiratoriske front
• R1 Anharmonicitet af den inspiratoriske front
• T1 Placering af den inspiratoriske front 4 parametre målt ved udåndingstider
• A2 Amplitude af den ekspiratoriske front
• B2 Asymmetri af den ekspiratoriske front
• R2 Anharmonicitet af den ekspiratoriske front
• T2 Position af ekspiratorisk front

Disse 8 parametre evalueres på hver af vejrtrækningscyklusserne i resten af ​​et sæt på 30 til 50 på hinanden følgende respirationscyklusser målt fra 2 til 3 minutter på en dag morgen og aften. Middelværdien og standardafvigelsen for hver morfologisk parameter evalueres på dette sæt af cyklusser. Referenceværdierne for disse 8 parametre bestemmes for hver patient under inklusionsbesøget. Resultaterne af hver foranstaltning i hjemmet er udtrykt i absolutte værdier og i procentvis variation i forhold til referenceværdierne. Disse 8 parametre analyseres alene eller kombineres på forskellige tidspunkter før hver begivenhed. Udover de 8 specifikke parametre måles også tidalvolumen og respirationsfrekvensen samt stabiliteten af ​​den personlige respiratoriske profil. AMARS-parametrene og de ikke-planlagte indlæggelser vil blive kodet uafhængigt i e-CRF: AMARS-parametrene vil automatisk blive overført til e-CRF; Indlæggelser kodet af en klinisk forskningsmedarbejder. Den statistiske analyse vil blive udført, efter at databasen er blevet frosset, og statistikeren, der analyserer dataene, vil ikke have deltaget i kodningen af ​​begivenhederne.

Statistiske aspekter:

1. Grafisk analyse af udviklingen af ​​parametrene for åndedræt i hvile i henhold til forekomsten af ​​uplanlagte hospitalsindlæggelser:

   • pr patient,
   • samlet set.

   Denne grafiske analyse vil blive udført for hver af de 8 parametre for normal vejrtrækning såvel som for nogle parametertilknytninger. Dette trin vil identificere, hvilke parametre eller associationer af parametre, der svinger i henhold til forekomsten af ​​uplanlagte hospitalsindlæggelser (forudsigelseskraft), samt tiden i dage mellem udsvinget af parameteren og indlæggelsen.

2. ROC-kurveanalyse: Disse ROC-kurver udføres kun for parametre eller parametertilknytninger, der har vist en forudsigelig styrke i trin 1. ROC-kurverne vil bestemme tærsklen for diskrimination af parametrene eller kombinationen af ​​parametre, som giver den bedste sensitivitet og den bedste specificitet til forudsigelse af hospitalsindlæggelser. PPV og NPV vil også blive bestemt. Intern validering ved hjælp af en bootstrap-teknik vil blive udført. Denne interne validering vil gøre det muligt at evaluere optimisme-bias. En kalibrering vil blive udført ved en Hosmer-Lemeshow-analyse eller en anden passende model.
3. Analyse af ANOVA-varians og Bonferroni-test: Dette trin vil kun blive udført for parametre eller associationer af parametre, der har vist en forudsigelseskraft i trin 1. ANOVA vil identificere faktorer, der påvirker parametre eller associationer af parametre, såsom sværhedsgraden af ​​bronchiolitis obliterans syndrom eller restriktiv værdiforringelse.
4. Beregning af korrelationskoefficienterne (Pearson- eller Spearman-koefficient, afhængig af om variablerne følger en normalfordeling) mellem parametrene for klassisk spirometri og parametrene for respiration i hvile.