Validatie van de ademhalingsfunctie van longtransplantaties om te anticiperen op ongeplande ziekenhuisopnames (TRANSADOM)

Acute cellulaire en/of humorale afstoting en vroege transplantaatinfecties na longtransplantatie (<2,5 jaar) komen vaak voor en kunnen leiden tot chronische disfunctie van het getransplanteerde orgaan of chronische longtransplantaatdisfunctie, CLAD. Deze complicaties verhogen het aantal ongeplande en levensbedreigende ziekenhuisopnames. Regelmatige meerwekelijkse controle van de ademhalingsfunctie is noodzakelijk om deze complicaties vroegtijdig op te sporen en hun behandeling effectiever en goedkoper te maken. Monitoring door microspirometers met geforceerde uitademingen thuis bleek moeilijk uit te voeren (patiënt- en inspanningsafhankelijk), vaak slecht gecoördineerd (overdracht van gegevens naar behandelaars) en niet gevoelig voor het voorspellen van complicaties na transplantatie. Aqsitania heeft een innovatieve analyse van ademhalingssignalen in rust ontwikkeld. Deze innovatieve analyse wordt "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)" genoemd. Deze geautomatiseerde analyse is gebaseerd op een meting van de ademhaling verzameld door een spirometrie-apparaat dat communiceert en thuisbewaking op afstand mogelijk maakt (Ventilotel®). Onze hypothese is dat deze anharmonische morfologische analyse van ademhalingssignalen in rust ongeplande ziekenhuisopnames zou kunnen voorspellen en een betrouwbaardere monitoring van longtransplantatiepatiënten mogelijk zou maken.

Individueel voordeel(en): Vanuit individueel oogpunt is dit een beschrijvend onderzoek waarbij geen direct voordeel wordt verwacht voor de patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Niettemin, als de hypothese wordt bevestigd, zullen de voordelen voor de transplantatiepatiënten aanzienlijk zijn, omdat een voorspelling van het optreden van complicaties na de transplantatie in een veel vroeger stadium, waarschijnlijk infraklinisch, een efficiënter beheer mogelijk zou maken en dus een betere prognose voor deze patiënten geënt. Daar komt nog het voordeel van het telecommunicatiesysteem bij dat een betrouwbare en geautomatiseerde overdracht van de thuis geëvalueerde parameters mogelijk maakt, wat de coördinatie van de zorg en de reactivering van de zorgverleners kan verbeteren. Ten slotte is het mogelijk om de medische en psychologische veiligheid van de patiënt te benadrukken door het gebruik van dit apparaat, wat een belangrijk element is voor dit soort risicovolle situaties.

Collectief voordeel(en): Op voorwaarde dat latere gerandomiseerde onderzoeken dit bevestigen, is het waarschijnlijk dat monitoring van de ademhalingsfunctie door dit innovatieve aangesloten apparaat de morbiditeit en mortaliteit van de follow-up na transplantatie aanzienlijk zal verminderen. Collectieve voordelen zijn ook economisch. Van deze nieuwe vorm van toezicht kunnen aanzienlijke besparingen worden verwacht in het gebruik van zorg en het vermijden of verminderen van ziekenhuisopnames, vooruitlopend op het risico op ernstige complicaties na longtransplantatie. De uitdaging zou zijn om de kosteneffectiviteit van dit kostbare geneesmiddel in 2015 aanzienlijk te verhogen om uiteindelijk een QALY <100 000 € te hebben.

Verwachte voordelen: Als de analyse van de ademhaling thuis een voorspelling van complicaties na een longtransplantatie mogelijk maakt, zal het nodig zijn om aan te tonen dat een vroege managementstrategie, waarschijnlijk subklinisch en op basis van deze analyse, complicaties na transplantatie vermijdt, morbiditeit en mortaliteit vermindert en zorg voor longtransplantatiepatiënten. De resultaten voor dit onderzoek zijn dan ook aanzienlijk.

Medisch hulpmiddel gebruikt in onderzoek:

Het apparaat dat wordt gebruikt voor thuismonitoring van de ademhalingsfunctie van longtransplantatiepatiënten zal Ventilotel® zijn, ontwikkeld door Aqsitania en vervaardigd door Thor Medical Systems, een internationaal erkende fabrikant van dit soort apparatuur. Dit apparaat is gemarkeerd met CE en klasse IIa. Ventilotel® is een communicerend apparaat voor het meten van de ademhalingsfunctie van een patiënt bij rustige beademing. De maatregel bestaat uit het ademen van een patiënt door de mond, gedurende ongeveer 3 minuten in een ventilometer, de neus geblokkeerd door een neusklem. De genomen maatregel wordt door het GSM 3G-netwerk geanonimiseerd doorgestuurd naar het digitale analyseplatform van Aqsitania voor de signaalverwerking en de berekening van de bijbehorende markeringen. Vervolgens stuurt het platform de gegevens rechtstreeks naar het e-CRF. Het Ventilotel® bestaat uit 3 hoofdonderdelen: 1. een USB ultrasone ventilometer of pneumotachograaf, bedoeld voor de meting zelf (2 rompvarianten: versterkt met siliconen, of licht). De witte plastic buis er doorheen is de plaats waar de patiënt zal ademen, beschermd door een maandelijks te vervangen antiviraal/antibacterieel filter. 2. een computerkast voor het aansturen van de ventilometer en voor het doorgeven van de verkregen informatie aan het platform voor signaalanalyse op afstand. 3. een USB-barcodelezer, ontworpen om de barcode van het papieren dossier van de patiënt te lezen, om een ​​meting uit te voeren waarvoor het gewenst is om een ​​berekening van de Aqsitania-biomarkers aan te vragen. Het wordt geleverd met een USB-poortverkleiner voor gebruik met de computerbehuizing.

Patiënt selectie:

In de maand voorafgaand aan een geplande ziekenhuisopname ter beoordeling, valideert de onderzoekende arts de eerste geschiktheidscriteria op basis van het medisch dossier van de patiënt. In geval van geschiktheid belt het CRA de patiënt om hem/haar te informeren over de mogelijke deelname aan het protocol en geeft het een eerste informatie over het protocol. Hij stuurt hem de informatienota per post met een vertraging van minstens een week tussen de ontvangst van de post en de geplande ziekenhuisopname. Tijdens de geplande opname in het ziekenhuis, informeert de onderzoekende arts de patiënt opnieuw en beantwoordt hij al zijn vragen over het doel, de aard van de beperkingen, de voorzienbare risico's en de verwachte voordelen van het onderzoek. Het specificeert ook de rechten van de proefpersoon in het kader van biomedisch onderzoek. De onderzoekende arts is verantwoordelijk voor het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming van de proefpersoon. Het toestemmingsformulier moet worden ondertekend voorafgaand aan elk klinisch of paraklinisch onderzoek dat vereist is voor het onderzoek.

Inclusie Bezoek:

Verkrijgen van toestemming: Als de deelnemer zijn/haar deelnameovereenkomst geeft, vullen de deelnemer en de onderzoeker hun voor- en achternaam duidelijk in, dateren en ondertekenen ze het toestemmingsformulier in twee originele exemplaren. De verschillende exemplaren van het informatiememorandum en het toestemmingsformulier worden vervolgens als volgt verspreid: een kopie van het informatiememorandum en de ondertekende toestemming wordt aan de proefpersoon gegeven, het andere exemplaar wordt door de onderzoekend arts bewaard op een plaats die niet toegankelijk is voor derden. Aan het einde van de opnames of uiterlijk aan het einde van het zoeken, wordt een kopie van elk toestemmingsformulier doorgestuurd naar de indiener of zijn vertegenwoordiger volgens de procedures die tijdig aan de onderzoekers zijn meegedeeld.

Verloop van het bezoek: Het opnamebezoek, verzorgd door de onderzoekend arts, omvat:

• Klinisch onderzoek: gewicht, lengte, temperatuur, bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie, longauscultatie.
• Spirometrie met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerde expiratoire flow tussen 25 en 75% van FVC (FEF 25-75), functionele restcapaciteit (FRC), de totale longcapaciteit (TLC) , het Restvolume (VR) en het Expiratoire Reserve Volume (ERV).
• Een maat voor de maximale expiratoire stroom (PEF).
• Een demonstratie van het gebruik van het instrument voor het meten van spontane ademhalingsparameters (Ventilotel®, Aqsitania) en de inbedrijfstelling ervan: bij het opnamebezoek wordt de behuizing kortstondig aangesloten op de barcodelezer, de patiëntcode wordt gelezen en opgeslagen in de behuizing die metingen met deze code zal uitzenden,
• Een meting van de ademhaling in rust met Ventilotel® en afgifte van het apparaat aan de patiënt.

Vervolgbezoeken:

Follow-upbezoeken zullen plaatsvinden volgens het gebruikelijke ritme dat voor elke patiënt is gedefinieerd op basis van de leeftijd van zijn of haar transplantatie of zijn / haar status (meestal: maandelijkse bezoeken in het eerste jaar na de transplantatie, driemaandelijks in het tweede jaar). Deze bezoeken verlopen conform de gebruikelijke opvolging behoudens een bijkomende maatregel uitgevoerd met het Ventilotel®.

Maatregelen thuis:

Bij de patiënt thuis zal de patiënt worden gevraagd om de ademhaling in rust te meten met Ventilotel® 's ochtends en 's avonds, 2 keer per week en gedurende 1 jaar. Tijdens de eerste maand kan een bezoek aan de patiënt thuis plaatsvinden als de patiënt de behoefte voelt om te helpen bij het hanteren van Ventilotel®. De maatregel bestaat uit ademen door de mond, ongeveer 3 minuten in de ventilometer, de neus geblokkeerd door een neusklem. Vervolgens worden de gegevens verzonden naar de Aqsitania-servers, die de gegevens rechtstreeks naar de e-CRF sturen. Als het GSM-signaal tijdens de meting tijdelijk wegvalt, kan het Ventilotel® de ademhalingsgegevens opslaan en later naar Aqsitania sturen als het GSM-signaal terugkomt. Gedurende een week zonder datatransmissie zal de CRA-referent van de site waar de patiënt is geboren Aqsitania bellen om te weten of de box is verbonden met het netwerk. In dit geval is het ontbreken van gegevens het gevolg van het niet naleven van de patiënt bij Ventilotel® en wordt er verder niets aan gedaan. Als het Ventilotel® daarentegen lijkt te zijn losgekoppeld van de Aqsitania-servers, wordt er een oproep naar de patiënt gestuurd om te weten of hij het apparaat heeft losgekoppeld omdat het het niet meer gebruikt of dat het defect is . Als de stekker uit het stopcontact wordt gehaald, gebeurt er niets. Als het niet lukt (apparaat aangesloten maar start niet of verzendt geen gegevens ondanks goede netwerkkwaliteit), zal het CRA een huisbezoek brengen om de defecte hardware eenvoudigweg te vervangen (zonder de patiënt te motiveren om het apparaat te gebruiken). De patiënt blijft na de transplantatie de Spirotel gebruiken zoals aanbevolen door het transplantatieteam. De Spirotel is een mini-spirometer voor het meten van Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) en FEV1/FVC (forced manoeuvres).

Zoekbezoek beëindigen:

Het bezoek aan het einde van de studie na 12 maanden komt overeen met het dichtstbijzijnde bezoek van 12 maanden dat is geprogrammeerd in de gebruikelijke follow-up van de patiënt. Het omvat:

• Klinisch onderzoek: gewicht, lengte, temperatuur, bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie, longauscultatie.
• Spirometrie met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerde expiratoire flow tussen 25 en 75% van FVC (FEF 25-75), functionele restcapaciteit (FRC), de totale longcapaciteit (TLC) , het Restvolume (VR) en het Expiratoire Reserve Volume (ERV).
• Een maat voor Peak Expiratoire Flow (PEF).
• Een meting van rustademhaling met Ventilotel® en levering van het apparaat aan de CRA-referent van de studie op de locatie.

Compendium van ongeplande ziekenhuisopnames:

Elke ziekenhuisopname bovenop het schema van geplande ziekenhuisopnames voor follow-up wordt beschouwd als een ongeplande ziekenhuisopname. Alle oorzaken van ongeplande ziekenhuisopname blijven behouden. De oorzaken van ongeplande ziekenhuisopnames worden vermeld in de ziekenhuisopnamerapporten. Consulten (al dan niet geprogrammeerd) worden niet meegerekend in het primaire eindpunt.

AMARS-instellingen:

De 8 "morfologische" Aqsitania-markers die de ademhaling in rust kenmerken, zijn:

4 parameters gemeten op "inspiratoire" tijden

• A1 Amplitude van het inspiratiefront
• B1 Asymmetrie van het inspiratoire front
• R1 Anharmoniciteit van het inspiratiefront
• T1 Positie van het inspiratoire front 4 parameters gemeten op uitademingsmomenten
• A2 Amplitude van het expiratoire front
• B2 Asymmetrie van het expiratoire front
• R2 Anharmoniciteit van het expiratoire front
• T2 Positie van het expiratoire front

Deze 8 parameters worden geëvalueerd op elk van de ademhalingscycli in rust van een set van 30 tot 50 opeenvolgende ademhalingscycli gemeten van 2 tot 3 minuten op een dag in de ochtend en avond. De gemiddelde waarde en de standaarddeviatie van elke morfologische parameter worden geëvalueerd op deze reeks cycli. De referentiewaarden van deze 8 parameters worden voor elke patiënt bepaald tijdens het opnamebezoek. De resultaten van elke meting thuis worden uitgedrukt in absolute waarden en in procentuele afwijking ten opzichte van de referentiewaarden. Deze 8 parameters worden voorafgaand aan elk evenement alleen of gecombineerd op verschillende tijdstippen geanalyseerd. Naast de 8 specifieke parameters worden ook het ademvolume en de ademfrequentie gemeten evenals de stabiliteit van het Persoonlijk Ademhalingsprofiel. De AMARS-parameters en de ongeplande ziekenhuisopnames worden onafhankelijk gecodeerd in de e-CRF: de AMARS-parameters worden automatisch overgebracht naar de e-CRF; Ziekenhuisopnames gecodeerd door een klinisch onderzoeksmedewerker. De statistische analyse wordt uitgevoerd nadat de database is bevroren en de statisticus die de gegevens analyseert niet heeft deelgenomen aan de codering van de gebeurtenissen.

Statistische aspecten:

1. Grafische analyse van de evolutie van de ademparameters in rust volgens het optreden van ongeplande ziekenhuisopnames:

   • per patiënt,
   • algemeen.

   Deze grafische analyse wordt uitgevoerd voor elk van de 8 parameters van normale ademhaling en voor enkele parameterassociaties. Deze stap identificeert welke parameters of associaties van parameters fluctueren volgens het optreden van ongeplande ziekenhuisopnames (voorspellend vermogen), evenals de tijd in dagen tussen de fluctuatie van de parameter en de ziekenhuisopname.

2. ROC-curve-analyse: deze ROC-curven worden alleen uitgevoerd voor parameters of parameterassociaties die in stap 1 een voorspellend vermogen hebben getoond. De ROC-curven bepalen de discriminatiedrempel van de parameters of combinatie van parameters die de beste gevoeligheid en de beste specificiteit biedt voor de voorspelling van ziekenhuisopnames. Ook de PPV en NPV worden bepaald. Interne validatie met behulp van een bootstrap-techniek zal worden uitgevoerd. Deze interne validatie zal het mogelijk maken om de optimistische bias te evalueren. Een kalibratie zal worden uitgevoerd door een analyse van Hosmer-Lemeshow of een ander geschikt model.
3. Analyse van ANOVA-variantie en Bonferroni-test: deze stap wordt alleen uitgevoerd voor parameters of associaties van parameters die in stap 1 een voorspellend vermogen hebben getoond. ANOVA identificeert factoren die van invloed zijn op parameters of associaties van parameters, zoals de ernst van het bronchiolitis obliterans-syndroom of restrictieve beperking.
4. Berekening van de correlatiecoëfficiënten (Pearson- of Spearman-coëfficiënt, afhankelijk van of de variabelen een normale verdeling volgen) tussen de parameters van klassieke spirometrie en die van ademhaling in rust.