Validering av andningsfunktionen vid lungtransplantationer för att förutse oplanerade sjukhusvistelser (TRANSADOM)

Akut cellulär och/eller humoral avstötning och tidiga transplantatinfektioner efter lungtransplantation (<2,5 år) är vanliga och kan leda till kronisk dysfunktion av det transplanterade organet eller Chronic Lung Allograft Dysfunction, CLAD. Dessa komplikationer ökar antalet oplanerade och livshotande sjukhusinläggningar. Regelbunden flerveckorsövervakning av andningsfunktionen är nödvändig för att upptäcka dessa komplikationer tidigt och för att göra hanteringen effektivare och billigare. Övervakning med mikrospirometrar med påtvingade utandningar hemma visade sig vara svår att utföra (patient- och ansträngningsberoende), ofta dåligt koordinerad (överföring av data till utövare) och inte känslig i förutsägelsen av komplikationer efter transplantation. Aqsitania har utvecklat en innovativ analys av andningssignaler i vila. Denna innovativa analys kallas "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)". Denna automatiserade analys är baserad på en mätning av andningen som samlas in av en spirometrienhet som kommunicerar och tillåter fjärrövervakning i hemmet (Ventilotel®). Vi antar att denna anharmoniska morfologiska analys av andningssignaler i vila skulle kunna förutsäga oplanerade sjukhusvistelser och möjliggöra mer tillförlitlig övervakning av lungtransplanterade patienter.

Individuella fördelar: Ur individuell synvinkel är detta en beskrivande studie utan någon direkt nytta förväntad för patienterna som deltar i forskningen. Icke desto mindre, om hypotesen bekräftas, kommer fördelarna för transplantationspatienterna att vara avsevärda eftersom en förutsägelse av förekomsten av post-transplantationskomplikationer i ett mycket tidigare skede, troligen infrakliniskt, skulle möjliggöra en mer effektiv behandling och därmed en bättre prognos för dessa patienter transplanterade. Detta tillkommer fördelen med telekommunikationssystemet som kommer att möjliggöra en tillförlitlig och automatiserad överföring av de parametrar som utvärderas hemma, vilket kan förbättra samordningen av vården och återaktiveringen av vårdgivarna. Slutligen är det möjligt att betona patientens medicinska och psykologiska säkerhet genom att använda denna enhet, vilket är ett viktigt inslag för denna typ av riskfylld situation.

Kollektiva fördelar: Förutsatt att efterföljande randomiserade studier bekräftar detta, är det troligt att övervakning av andningsfunktionen med denna innovativa anslutna enhet kommer att avsevärt minska sjukligheten och dödligheten vid uppföljning efter transplantation. Kollektiva förmåner är också ekonomiska. Betydande besparingar i användningen av vård och sjukhusinläggningar som undviks eller minskas i väntan på risken för allvarliga komplikationer efter lungtransplantation kan förväntas av detta nya övervakningssätt. Utmaningen skulle vara att avsevärt öka kostnadseffektiviteten för denna kostsamma terapi under 2015 för att så småningom ha en QALY <100 000 €.

Förväntade fördelar: Om analysen av andning hemma tillåter förutsägelse av komplikationer efter en lungtransplantation, kommer det då att vara nödvändigt att visa att en tidig hanteringsstrategi, troligen subklinisk och baserad på denna analys, Undvik komplikationer efter transplantation, minska morbiditet och dödlighet och vård av lungtransplanterade patienter. Resultaten för denna forskning är därför betydande.

Medicinsk utrustning som används i forskning:

Enheten som används för hemövervakning av andningsfunktionen hos lungtransplanterade patienter kommer att vara Ventilotel®, utvecklad av Aqsitania och tillverkad av Thor Medical Systems, en internationellt erkänd tillverkare av denna typ av utrustning. Denna enhet är märkt CE och klass IIa. Ventilotel® är en kommunicerande enhet för att mäta andningsfunktionen hos en patient i lugn ventilation. Åtgärden består i att andas en patient genom munnen, i cirka 3 minuter i en ventilometer, näsan blockerad av en näsklämma. Den vidtagna åtgärden överförs, anonymiserat, av GSM 3G-nätet till Aqsitanias digitala analysplattform för signalbehandling och beräkning av tillhörande markörer. Sedan skickar plattformen datan direkt till e-CRF. Ventilotel® består av 3 huvuddelar: 1. en USB ultraljudsventilometer eller pneumotakograf, avsedd för själva mätningen (2 skrovvarianter: förstärkt med silikon eller ljus). Den vita plastslangen genom den är platsen där patienten kommer att andas, skyddad av ett antiviralt/antibakteriellt filter som kan bytas varje månad. 2. ett datorfodral för styrning av ventilationsmätaren och för att överföra den inhämtade informationen till fjärrsignalanalysplattformen. 3. en USB-streckkodsläsare, utformad för att läsa streckkoden i patientens pappersfil, för att utföra en mätning för vilken det är önskvärt att begära en beräkning av Aqsitania-biomarkörerna. Den levereras med en USB-portreducerare för användning med datorfodralet.

Patientval:

Under månaden före en planerad sjukhusvistelse för bedömning validerar den undersökande läkaren de första behörighetskriterierna baserat på patientens journal. I fall av behörighet ringer CRA patienten för att informera honom/henne om eventuellt deltagande i protokollet och ger en första information om protokollet. Han skickar informationsbrevet till honom per post med en fördröjning på minst en vecka mellan mottagandet av posten och den planerade sjukhusvistelsen. Under sjukhusvistelsen som planeras för bedömning, informerar den undersökande läkaren patienten på nytt och svarar på alla hans frågor om målet, arten av begränsningar, de förutsebara riskerna och de förväntade fördelarna med forskningen. Den specificerar också ämnets rättigheter i samband med biomedicinsk forskning. Den utredande läkaren är ansvarig för att inhämta informerat samtycke från försökspersonen. Samtyckesformuläret måste undertecknas innan någon klinisk eller paraklinisk undersökning som forskningen kräver.

Inklusionsbesök:

Inhämtning av samtycke: Om deltagaren ger sitt deltagandeavtal anger deltagaren och utredaren sina för- och efternamn tydligt, daterar och undertecknar samtyckesformuläret i två originalkopior. De olika kopiorna av informationsmemorandumet och samtyckesformuläret distribueras sedan enligt följande: en kopia av informationsmemorandumet och det undertecknade samtycket ges till försökspersonen, den andra kopian behålls av den utredande läkaren på en plats som är otillgänglig för tredje part. I slutet av inkluderingarna eller senast i slutet av sökningen ska en kopia av varje samtyckesformulär skickas till förslagsställaren eller dennes företrädare i enlighet med förfaranden som meddelats utredarna i tid.

Genomförande av besöket: Inklusionsbesöket, tillhandahållet av den undersökande läkaren, inkluderar:

• Klinisk undersökning: vikt, längd, temperatur, blodtryck, puls, andningsfrekvens, lungauskultation.
• Spirometri med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC), forcerat utandningsflöde mellan 25 och 75 % av FVC (FEF 25-75), funktionell restkapacitet (FRC), total lungkapacitet (TLC) , Residual Volume (VR) och Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Ett mått på peak expiratory flow (PEF).
• En demonstration av användningen av instrumentet för att mäta spontana andningsparametrar (Ventilotel®, Aqsitania) samt dess idrifttagande: vid inklusionsbesöket kopplas höljet momentant till streckkodsläsaren, patientkoden läses och lagras i fallet som kommer att avge mätningar med denna kod,
• En mätning av andning i vila med Ventilotel® och leverans av enheten till patienten.

Uppföljningsbesök:

Uppföljningsbesök kommer att göras enligt den vanliga rytmen som definieras för varje patient i enlighet med transplantationens ålder eller hans/hennes status (vanligtvis: månatliga besök det första året efter transplantationen, kvartalsvis det andra året). Dessa besök kommer att ske i enlighet med den vanliga uppföljningen förutom en ytterligare åtgärd som utförs med Ventilotel®.

Åtgärder hemma:

Hemma hos patienten kommer patienten att uppmanas att mäta andning i vila med Ventilotel® morgon och kväll, två gånger i veckan och under 1 år. Under den första månaden kan ett besök i patientens hem göras om patienten känner behov av att assistera vid hanteringen av Ventilotel®. Åtgärden består av att andas genom munnen, i ca 3 minuter i ventilometern, näsan blockerad av en näsklämma. Därefter överförs data till Aqsitania-servrarna, som skickar data direkt till e-CRF. Om GSM-signalen tillfälligt tappas under mätningen kan Ventilotel® lagra andningsdata och skicka den till Aqsitania senare när GSM-signalen returneras. Under en vecka utan dataöverföring kommer CRA-referenten på den plats där patienten är född att ringa Aqsitania för att veta om boxen är ansluten till nätverket. I det här fallet kommer frånvaron av data att bero på att patienten inte har följt Ventilotel® och ingenting kommer att göras utöver det. Om, tvärtom, Ventilotel® verkar vara frånkopplad från Aqsitania-servrarna kommer ett samtal att skickas till patienten för att veta om han har kopplat bort enheten eftersom den inte längre använder den eller om den har gått sönder. Om den kopplas ur kommer ingenting att göras. Om det misslyckas (enheten ansluten men startar inte eller överför inte data trots god nätverkskvalitet) kommer ett hembesök att göras av CRA för att helt enkelt byta ut den defekta hårdvaran (utan att motivera patienten att använda enheten). Patienten fortsätter att använda Spirotel som tillhandahålls efter transplantationen enligt rekommendationerna från transplantationsteamet. Spirotel är en minispirometer för att mäta forcerad vitalkapacitet (FVC), forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) och FEV1/FVC (forcerad manövrer).

Avsluta sökbesök:

Slutbesöket vid 12 månader kommer att motsvara det närmaste besöket på 12 månader som programmerats i den vanliga uppföljningen av patienten. Det kommer att innehålla:

• Klinisk undersökning: vikt, längd, temperatur, blodtryck, puls, andningsfrekvens, lungauskultation.
• Spirometri med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC), forcerat utandningsflöde mellan 25 och 75 % av FVC (FEF 25-75), funktionell restkapacitet (FRC), total lungkapacitet (TLC) , Residual Volume (VR) och Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Ett mått på Peak Expiratory Flow (PEF).
• Ett mått på andning i vila med Ventilotel® och leverans av enheten till CRA-referenten för studien på platsen.

Kompendium över oplanerade sjukhusvistelser:

Varje sjukhusvistelse utöver schemat för sjukhusinläggningar som planeras för uppföljning kommer att betraktas som en oplanerad sjukhusvistelse. Alla orsaker till oplanerad sjukhusvistelse kommer att behållas. Orsakerna till oplanerade sjukhusinläggningar kommer att redovisas i sjukhusinläggningsrapporterna. Konsultationer (programmerade eller inte) kommer inte att inkluderas i den primära endpointen.

AMARS-inställningar:

De 8 "morfologiska" Aqsitania-markörerna som kännetecknar andning i vila är:

4 parametrar uppmätta vid "inspiratoriska" tider

• A1 Amplitud för den inspiratoriska fronten
• B1 Asymmetri hos den inspiratoriska fronten
• R1 Anharmonicitet hos den inspiratoriska fronten
• T1 Position för den inspiratoriska fronten 4 parametrar uppmätta vid utandningstider
• A2 Amplitud för utandningsfronten
• B2 Asymmetri i utandningsfronten
• R2 Anharmonicitet hos utandningsfronten
• T2 Position av expirationsfronten

Dessa 8 parametrar utvärderas på var och en av andningscyklerna under resten av en uppsättning av 30 till 50 på varandra följande andningscykler mätt från 2 till 3 minuter på en dag på morgonen och kvällen. Medelvärdet och standardavvikelsen för varje morfologisk parameter utvärderas på denna uppsättning cykler. Referensvärdena för dessa 8 parametrar bestäms för varje patient under inklusionsbesöket. Resultaten av varje åtgärd hemma uttrycks i absoluta värden och i procentuell variation jämfört med referensvärdena. Dessa 8 parametrar analyseras ensamma eller kombineras vid olika tidpunkter före varje händelse. Utöver de 8 specifika parametrarna mäts även tidalvolymen och andningsfrekvensen samt stabiliteten för den personliga andningsprofilen. AMARS-parametrarna och de oplanerade sjukhusinläggningarna kommer att kodas oberoende i e-CRF:en: AMARS-parametrarna kommer automatiskt att överföras till e-CRF; Sjukhusinläggningar kodade av en klinisk forskningsassistent. Den statistiska analysen kommer att utföras efter att databasen har frysts och statistikern som analyserar uppgifterna kommer inte att ha deltagit i kodningen av händelserna.

Statistiska aspekter:

1. Grafisk analys av utvecklingen av parametrarna för andning i vila enligt förekomsten av oplanerade sjukhusvistelser:

   • per patient,
   • övergripande.

   Denna grafiska analys kommer att utföras för var och en av de 8 parametrarna för normal andning såväl som för vissa parameterassociationer. Detta steg kommer att identifiera vilka parametrar eller associationer av parametrar som fluktuerar beroende på förekomsten av oplanerade sjukhusinläggningar (prediktiv kraft), såväl som tiden i dagar mellan fluktuationen av parametern och sjukhusvistelsen.

2. ROC-kurvanalys: Dessa ROC-kurvor kommer endast att utföras för parametrar eller parameterassociationer som har visat en prediktiv kraft i steg 1. ROC-kurvorna kommer att bestämma tröskeln för diskriminering av parametrarna eller kombinationen av parametrar som ger den bästa känsligheten och den bästa specificiteten för att förutsäga sjukhusvistelser. PPV och NPV kommer också att fastställas. Intern validering med en bootstrap-teknik kommer att utföras. Denna interna validering kommer att göra det möjligt att utvärdera optimismbias. En kalibrering kommer att utföras med en Hosmer-Lemeshow-analys eller annan lämplig modell.
3. Analys av ANOVA-varians och Bonferroni-test: Detta steg kommer endast att utföras för parametrar eller associationer av parametrar som har visat en prediktiv kraft i steg 1. ANOVA kommer att identifiera faktorer som påverkar parametrar eller associationer av parametrar såsom svårighetsgraden av bronchiolit obliterans syndrom eller restriktivt. nedsättning.
4. Beräkning av korrelationskoefficienterna (Pearson eller Spearman koefficient, beroende på om variablerna följer en normalfördelning) mellan parametrarna för klassisk spirometri och de för andning i vila.