验证肺移植的呼吸功能以预测计划外住院 (TRANSADOM)

肺移植后（<2.5 岁）急性细胞和/或体液排斥反应和早期移植物感染很常见，可导致移植器官的慢性功能障碍或慢性肺同种异体移植物功能障碍，CLAD。 这些并发症增加了计划外和危及生命的住院次数。 有必要每多周定期监测呼吸功能，以便及早发现这些并发症，并使其管理更有效、成本更低。 在家中通过强制呼气的微型肺活量计进行监测被证明难以执行（取决于患者和努力），通常协调不佳（将数据传输给从业者）并且在预测移植后并发症方面不敏感。 Aqsitania 开发了一种创新的静止呼吸信号分析方法。 这种创新分析被称为“呼吸信号的非谐波形态分析 (AMARS)”。 这种自动分析基于对肺量计设备收集的呼吸测量值，该设备可以通信并允许远程家庭监控 (Ventilotel®)。 我们假设这种静息呼吸信号的非谐波形态学分析可以预测计划外住院，并允许对肺移植患者进行更可靠的监测。

个体受益：从个体的角度来看，这是一项描述性研究，预计参与研究的患者不会直接受益。 然而，如果该假设得到证实，移植患者的获益将是相当可观的，因为在更早的阶段预测移植后并发症的发生，可能是临床下的，将允许更有效的管理，从而更好地预后这些病人嫁接。 这增加了电信系统的优势，它将允许在家中可靠和自动传输评估的参数，这可以改善护理的协调和护理人员的重新激活。 最后，可以通过使用该设备强调患者的医疗和心理安全，这是此类风险情况的重要因素。

集体利益：如果随后的随机研究证实了这一点，那么通过这种创新的连接设备监测呼吸功能可能会显着降低移植后随访的发病率和死亡率。 集体利益也是经济的。 这种新的监测模式有望大大节省因预期肺移植后严重并发症风险而避免或减少的护理和住院治疗费用。 面临的挑战是在 2015 年显着提高这种昂贵疗法的成本效益，最终使 QALY <100 000 欧元。

预期收益：如果家庭呼吸分析可以预测肺移植后的并发症，则有必要证明早期管理策略（可能是亚临床的并基于此分析）可以避免移植后并发症，降低发病率和死亡率以及肺移植患者的护理。 因此，这项研究的结果是相当可观的。

研究中使用的医疗器械：

用于肺移植患者呼吸功能家庭监测的设备将是 Ventilotel®，由 Aqsitania 开发并由国际公认的此类设备制造商 Thor Medical Systems 制造。 该设备已标记为 CE 和 IIa 类。 Ventilotel® 是一种通信设备，用于在平静通气中测量患者的呼吸功能。 该措施包括用嘴呼吸患者，在呼吸计中持续约 3 分钟，用鼻夹挡住鼻子。 所采取的措施由 GSM 3G 网络匿名传输到 Aqsitania 的数字分析平台，用于信号处理和相关标记的计算。 然后平台将数据直接发送到 e-CRF。 Ventilotel® 由 3 个主要部分组成： 1. USB 超声波呼吸计或肺速计，用于测量本身（2 种船体变体：用硅胶或光加固）。 穿过它的白色塑料管是患者呼吸的地方，受到每月更换的抗病毒/抗菌过滤器的保护。 2、用于控制风速计并将采集到的信息传输到远程信号分析平台的电脑机箱。 3. USB 条形码阅读器，设计用于读取患者纸质文件的条形码，以执行需要请求计算 Aqsitania 生物标记的测量。 它带有一个用于电脑机箱的 USB 端口缩减器。

患者选择：

在预定住院评估的前一个月，调查医师根据患者的医疗记录验证第一个资格标准。 在符合条件的情况下，CRA 会打电话给患者，告知他/她可能参与该方案，并提供有关该方案的初步信息。 他通过邮寄方式向他发送了信息说明，从收到邮件到计划住院之间至少延迟了一周。 在计划进行评估的住院期间，调查医师会再次告知患者并回答他关于研究的目的、限制的性质、可预见的风险和预期收益的所有问题。 它还规定了受试者在生物医学研究背景下的权利。 调查医师负责获得受试者的知情同意。 必须在研究要求的任何临床或准临床检查之前签署同意书。

包容访问：

获得同意：如果参与者提供他/她的参与协议，则参与者和研究者清楚地输入他们的名字和姓氏、日期并签署同意书一式两份。 信息备忘录和同意书的不同副本随后分发如下：信息备忘录副本和签署的同意书提供给受试者，另一副本由调查医生保留在第三方无法访问的地方。 在纳入结束时或最迟在搜索结束时，应根据及时告知调查人员的程序，将每份同意书的副本转发给提议者或其代表。

访视的进行：调查医师提供的纳入访视包括：

• 临床检查：体重、身高、体温、血压、脉率、呼吸频率、肺部听诊。
• 1 秒用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)、FVC 的 25% 至 75% 之间的用力呼气流量 (FEF 25-75)、功能残气量 (FRC)、总肺活量 (TLC) 的肺活量测定法、残气量 (VR) 和呼气储备量 (ERV)。
• 峰值呼气流量 (PEF) 的测量值。
• 使用仪器测量自主呼吸参数（Ventilotel®，Aqsitania）及其投入使用的演示：在纳入访问时，外壳立即连接到条形码阅读器，患者代码被读取并存储在将使用此代码发出测量值的情况，
• 使用 Ventilotel® 测量静息呼吸并将设备交付给患者。

后续访问：

后续访问将根据每个患者的移植年龄或他/她的状态按照为每个患者定义的通常节奏进行（通常：移植后第一年每月访问一次，第二年每季度访问一次）。 除了使用 Ventilotel® 进行的额外措施外，这些访问将按照通常的后续行动进行。

居家措施：

在患者家中，患者将被要求在早上和晚上使用 Ventilotel® 测量静息呼吸，每周两次，持续 1 年。 在第一个月，如果患者觉得需要协助处理 Ventilotel®，可以去患者家中拜访。 该措施包括通过嘴呼吸，在呼吸计中持续约 3 分钟，用鼻夹堵住鼻子。 然后数据被传输到 Aqsitania 服务器，后者将数据直接发送到 e-CRF。 如果 GSM 信号在测量过程中暂时丢失，Ventilotel® 可以存储呼吸数据，并在 GSM 信号恢复时将其发送给 Aqsitania。 在没有数据传输的一周内，患者出生地的 CRA 参考对象将致电 Aqsitania 以了解该盒子是否已连接到网络。 在这种情况下，数据缺失将是由于患者未遵守 Ventilotel® 的规定，并且不会采取任何其他措施。 相反，如果 Ventilotel® 似乎与 Aqsitania 服务器断开连接，则会向患者发送一个电话，以了解他是否已断开设备连接，因为它不再使用或是否发生故障。 如果它被拔掉，什么也不会做。 如果失败（设备插入但不启动或尽管网络质量良好但不传输数据），CRA 将进行家访以简单地更换有缺陷的硬件（不会激励患者使用该设备）。 患者继续使用移植团队推荐的移植后提供的 Spirotel。 Spirotel 是一种微型肺活量计，用于测量用力肺活量 (FVC)、1 秒用力呼气容积 (FEV1) 和 FEV1/FVC（用力动作）。

结束搜索访问：

12 个月的研究结束访视将对应于患者常规随访中计划的最接近 12 个月的访视。 它将包括：

• 临床检查：体重、身高、体温、血压、脉率、呼吸频率、肺部听诊。
• 1 秒用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)、FVC 的 25% 至 75% 之间的用力呼气流量 (FEF 25-75)、功能残气量 (FRC)、总肺活量 (TLC) 的肺活量测定法、残气量 (VR) 和呼气储备量 (ERV)。
• 呼气峰流量 (PEF) 的测量值。
• 使用 Ventilotel® 测量静息呼吸并将设备交付给现场研究的 CRA 参照。

计划外住院概要：

计划随访的住院计划之外的任何住院都将被视为计划外住院。 将保留所有计划外住院的原因。 计划外住院的原因将在住院报告中报告。 主要终点不包括咨询（计划或非计划）。

AMARS 设置：

表征静止呼吸的 8 个“形态学”Aqsitania 标记是：

在“吸气”时间测量的 4 个参数

• A1 吸气锋振幅
• B1 吸气锋不对称
• R1 吸气前沿的不和谐性
• T1 吸气前沿的位置 4 个在呼气时间测量的参数
• A2 呼气锋振幅
• B2 呼气前沿不对称
• R2 呼气前沿的不和谐性
• T2 呼气锋位置

这 8 个参数是在一组 30 到 50 个连续呼吸周期的休息时的每个呼吸周期上评估的，每天早上和晚上从 2 到 3 分钟测量。 在这组循环上评估每个形态参数的平均值和标准偏差。 这 8 个参数的参考值是在纳入访视期间为每位患者确定的。 在家里每项措施的结果都以绝对值和与参考值相比的变异百分比表示。 这 8 个参数在每个事件之前的不同时间单独或组合分析。 除了 8 个特定参数外，还测量潮气量和呼吸频率以及个人呼吸曲线的稳定性。 AMARS 参数和计划外住院将在 e-CRF 中独立编码：AMARS 参数将自动传输到 e-CRF；由临床研究助理编码的住院。 统计分析将在数据库冻结后进行，分析数据的统计人员将不会参与事件的编码。

统计方面：

1. 根据计划外住院的发生，静息时呼吸参数演变的图形分析：

   • 每个病人，
   • 全面的。

   将针对正常呼吸的 8 个参数中的每一个以及一些参数关联执行此图形分析。 此步骤将确定哪些参数或参数关联根据计划外住院的发生（预测能力）以及参数波动和住院之间的天数时间而波动。

2. ROC 曲线分析：这些 ROC 曲线将仅针对在步骤 1 中显示出预测能力的参数或参数关联执行。 ROC 曲线将确定为预测住院提供最佳灵敏度和最佳特异性的参数或参数组合的辨别阈值。 PPV 和 NPV 也将被确定。 将使用引导技术进行内部验证。 这种内部验证将使评估乐观偏差成为可能。 校准将通过 Hosmer-Lemeshow 分析或其他合适的模型进行。
3. 方差分析和 Bonferroni 检验：仅对在步骤 1 中显示出预测能力的参数或参数关联执行此步骤。方差分析将确定影响参数或参数关联的因素，例如闭塞性细支气管炎综合征的严重程度或限制性减值。
4. 计算经典肺活量测定参数与静止呼吸参数之间的相关系数（Pearson 或 Spearman 系数，取决于变量是否服从正态分布）。