Walidacja funkcji oddechowej przeszczepów płuc w celu przewidywania nieplanowanych hospitalizacji (TRANSADOM)

Ostre odrzucenie komórkowe i/lub humoralne oraz wczesne infekcje przeszczepu po przeszczepie płuc (<2,5 roku) są częste i mogą prowadzić do przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego narządu lub przewlekłej dysfunkcji alloprzeszczepu płuc, CLAD. Powikłania te zwiększają liczbę nieplanowanych i zagrażających życiu hospitalizacji. Regularne, wielotygodniowe monitorowanie czynności układu oddechowego jest niezbędne, aby wcześnie wykryć te powikłania i sprawić, by ich leczenie było skuteczniejsze i mniej kosztowne. Monitorowanie za pomocą mikrospirometrów z wymuszonymi wydechami w domu okazało się trudne do wykonania (zależne od pacjenta i wysiłku), często słabo skoordynowane (przekazywanie danych lekarzom) i mało czułe w przewidywaniu powikłań po przeszczepie. Firma Aqsitania opracowała innowacyjną analizę sygnałów oddechowych w spoczynku. Ta innowacyjna analiza nosi nazwę „Anharmoniczna analiza morfologiczna sygnałów oddechowych (AMARS)”. Ta zautomatyzowana analiza opiera się na pomiarze oddechu zebranym przez urządzenie spirometryczne komunikujące się i umożliwiające zdalny monitoring domu (Ventilotel®). Stawiamy hipotezę, że ta anharmoniczna analiza morfologiczna sygnałów oddechowych w spoczynku może przewidzieć nieplanowane hospitalizacje i pozwolić na bardziej wiarygodne monitorowanie pacjentów po przeszczepie płuc.

Indywidualne korzyści: Z indywidualnego punktu widzenia jest to badanie opisowe, w którym nie oczekuje się żadnych bezpośrednich korzyści dla pacjentów biorących udział w badaniu. Niemniej jednak, jeśli hipoteza się potwierdzi, korzyści dla pacjentów po przeszczepach będą znaczne, ponieważ przewidywanie wystąpienia powikłań potransplantacyjnych na znacznie wcześniejszym etapie, prawdopodobnie infraklinicznym, pozwoliłoby na skuteczniejsze postępowanie, a tym samym lepsze rokowanie przeszczepiono tych pacjentów. Do tego dochodzi zaleta systemu telekomunikacyjnego, który pozwoli na niezawodną i zautomatyzowaną transmisję parametrów ocenianych w domu, co może poprawić koordynację opieki i reaktywację opiekunów. Wreszcie można podkreślić bezpieczeństwo medyczne i psychiczne pacjenta poprzez użycie tego urządzenia, co jest ważnym elementem w tego typu ryzykownych sytuacjach.

Korzyść zbiorcza: O ile kolejne randomizowane badania to potwierdzą, jest prawdopodobne, że monitorowanie czynności układu oddechowego za pomocą tego innowacyjnego połączonego urządzenia znacznie zmniejszy zachorowalność i śmiertelność w okresie obserwacji po przeszczepie. Korzyści zbiorowe mają również charakter ekonomiczny. Dzięki temu nowemu trybowi nadzoru można spodziewać się znacznych oszczędności w korzystaniu z opieki i hospitalizacji, których uniknięto lub zmniejszono w oczekiwaniu na ryzyko poważnych powikłań po przeszczepieniu płuc. Wyzwaniem byłoby znaczne zwiększenie efektywności kosztowej tego kosztownego leku w 2015 r., aby ostatecznie uzyskać QALY <100 000 €.

Oczekiwane korzyści: Jeżeli analiza oddychania w warunkach domowych pozwoli przewidzieć powikłania po przeszczepie płuca, wówczas konieczne będzie wykazanie, że strategia wczesnego postępowania, prawdopodobnie subklinicznego i oparta na tej analizie, pozwala uniknąć powikłań potransplantacyjnych, zmniejszyć chorobowość i śmiertelność i opieki nad pacjentami po przeszczepach płuc. Wyniki tych badań są zatem znaczące.

Wyrób medyczny wykorzystywany w badaniach:

Urządzeniem służącym do domowego monitoringu czynności oddechowej pacjentów po przeszczepie płuc będzie Ventilotel®, opracowany przez firmę Aqsitania i wyprodukowany przez firmę Thor Medical Systems, uznanego na świecie producenta tego typu sprzętu. To urządzenie jest oznaczone znakiem CE i klasą IIa. Ventilotel® to komunikujące się urządzenie do pomiaru czynności oddechowej pacjenta przy spokojnej wentylacji. Zabieg polega na oddychaniu przez pacjenta ustami, przez około 3 minuty w wentylatorometrze, z nosem zablokowanym klipsem na nos. Podjęty pomiar jest przesyłany anonimowo przez sieć GSM 3G do cyfrowej platformy analitycznej Aqsitania w celu przetwarzania sygnału i obliczania powiązanych znaczników. Następnie platforma przesyła dane bezpośrednio do e-CRF. Ventilotel® składa się z 3 głównych części: 1. wentylatora ultradźwiękowego USB lub pneumotachografu przeznaczonego do samego pomiaru (2 warianty kadłuba: wzmocniony silikonem lub lekki). Przechodząca przez nią biała plastikowa rurka to miejsce, w którym pacjent będzie oddychał, chronione wymienianym co miesiąc filtrem przeciwwirusowym/antybakteryjnym. 2. obudowa komputerowa do sterowania wiatromierzem i przesyłania uzyskanych informacji do platformy zdalnej analizy sygnałów. 3. czytnik kodów kreskowych USB, przeznaczony do odczytu kodu kreskowego z papierowej teczki pacjenta, w celu wykonania pomiaru, dla którego wymagane jest obliczenie biomarkerów Aqsitania. Jest wyposażony w reduktor portu USB do użytku z obudową komputera.

Wybór pacjenta:

W miesiącu poprzedzającym zaplanowaną hospitalizację do oceny lekarz prowadzący badanie waliduje pierwsze kryteria kwalifikacyjne na podstawie dokumentacji medycznej pacjenta. W przypadku zakwalifikowania CRA wzywa pacjenta do poinformowania go o ewentualnym uczestnictwie w protokole i udziela wstępnej informacji o protokole. Notę informacyjną przesyła mu pocztą z co najmniej tygodniowym opóźnieniem między otrzymaniem przesyłki a planowaną hospitalizacją. Podczas hospitalizacji zaplanowanej do oceny lekarz prowadzący ponownie informuje pacjenta i odpowiada na wszystkie jego pytania dotyczące celu, charakteru ograniczeń, przewidywalnego ryzyka i oczekiwanych korzyści z badania. Określa również prawa podmiotu w kontekście badań biomedycznych. Lekarz prowadzący badanie jest odpowiedzialny za uzyskanie świadomej świadomej zgody uczestnika. Formularz zgody należy podpisać przed jakimkolwiek badaniem klinicznym lub paraklinicznym wymaganym w ramach badania.

Wizyta integracyjna:

Uzyskanie zgody: W przypadku wyrażenia przez uczestnika zgody na udział, uczestnik i badacz wpisują czytelnie swoje imię i nazwisko, datę oraz podpisują formularz zgody w dwóch egzemplarzach. Poszczególne kopie memorandum informacyjnego i formularza zgody są następnie dystrybuowane w następujący sposób: kopia memorandum informacyjnego i podpisanej zgody jest przekazywana osobie badanej, druga kopia jest przechowywana przez lekarza prowadzącego badanie w miejscu niedostępnym dla osób trzecich. Pod koniec inkluzji lub najpóźniej po zakończeniu przeszukiwania kopia każdego formularza zgody jest przekazywana wnioskodawcy lub jego przedstawicielowi zgodnie z procedurami przekazanymi badaczom w odpowiednim czasie.

Przebieg wizyty: Wizyta włączenia prowadzona przez lekarza prowadzącego obejmuje:

• Badanie kliniczne: masa ciała, wzrost, temperatura, ciśnienie krwi, tętno, częstość oddechów, osłuchiwanie płuc.
• Spirometria z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1), natężoną pojemnością życiową (FVC), natężonym przepływem wydechowym między 25 a 75% FVC (FEF 25-75), funkcjonalną pojemnością resztkową (FRC), całkowitą pojemnością płuc (TLC) , Objętość zalegająca (VR) i Rezerwowa objętość wydechowa (ERV).
• Miara szczytowego przepływu wydechowego (PEF).
• Demonstracja użycia aparatu do pomiaru parametrów oddychania spontanicznego (Ventilotel®, Aqsitania) oraz jego uruchomienie: podczas wizyty włączenia obudowa jest chwilowo podłączona do czytnika kodów kreskowych, kod pacjenta jest odczytywany i zapisywany w etui, które będzie emitować pomiary tym kodem,
• Pomiar oddechu spoczynkowego z Ventilotelem® i podanie aparatu pacjentowi.

Wizyty kontrolne:

Wizyty kontrolne będą odbywać się w zwykłym rytmie określonym dla każdego pacjenta w zależności od wieku przeszczepu lub jego stanu (zwykle: comiesięczne wizyty w pierwszym roku po przeszczepie, co kwartał w drugim roku). Wizyty te będą odbywać się zgodnie ze zwykłymi badaniami kontrolnymi, z wyjątkiem dodatkowych działań przeprowadzanych za pomocą Ventilotela®.

Środki w domu:

W domu pacjenta zostanie poproszony o pomiar oddechu w spoczynku za pomocą Ventilotela® rano i wieczorem, dwa razy w tygodniu i przez 1 rok. W pierwszym miesiącu istnieje możliwość wizyty w domu pacjenta, jeśli pacjent odczuwa potrzebę pomocy w obsłudze Ventilotela®. Środek polega na oddychaniu przez usta, przez około 3 minuty w wentylatorometrze, z nosem zablokowanym klipsem na nos. Następnie dane są przesyłane do serwerów Aqsitania, które prześlą dane bezpośrednio do e-CRF. Jeśli sygnał GSM zostanie chwilowo utracony podczas pomiaru, Ventilotel® może zapisać dane oddechowe i wysłać je do Aqsitania później, gdy sygnał GSM zostanie przywrócony. W ciągu tygodnia bez transmisji danych referent CRA miejsca, z którego pacjent się urodził, zadzwoni do Aqsitanii, aby dowiedzieć się, czy skrzynka jest podłączona do sieci. W takim przypadku brak danych będzie wynikał z nieprzestrzegania zaleceń przez pacjenta w Ventilotel® i nic nie zostanie dodatkowo zrobione. Jeśli wręcz przeciwnie, Ventilotel® wydaje się być odłączony od serwerów Aqsitania, do pacjenta zostanie wysłane wezwanie, aby dowiedzieć się, czy odłączył urządzenie, ponieważ już go nie używa lub czy się zepsuło. Jeśli zostanie odłączony, nic się nie stanie. Jeśli się nie powiedzie (urządzenie podłączone, ale nie uruchamia się lub nie przesyła danych pomimo dobrej jakości sieci), CRA złoży wizytę domową, aby po prostu wymienić wadliwy sprzęt (bez motywowania pacjenta do korzystania z urządzenia). Pacjent nadal korzysta ze spirotela dostarczonego po przeszczepie zgodnie z zaleceniami zespołu transplantacyjnego. Spirotel to minispirometr do pomiaru natężonej pojemności życiowej (FVC), natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) i FEV1/FVC (manewry wymuszone).

Koniec wyszukiwania:

Wizyta kończąca badanie po 12 miesiącach będzie odpowiadać najbliższej wizycie po 12 miesiącach zaprogramowanej w zwykłej obserwacji pacjenta. Będzie zawierał:

• Badanie kliniczne: masa ciała, wzrost, temperatura, ciśnienie krwi, tętno, częstość oddechów, osłuchiwanie płuc.
• Spirometria z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1), natężoną pojemnością życiową (FVC), natężonym przepływem wydechowym między 25 a 75% FVC (FEF 25-75), funkcjonalną pojemnością resztkową (FRC), całkowitą pojemnością płuc (TLC) , Objętość zalegająca (VR) i Rezerwowa objętość wydechowa (ERV).
• Miara szczytowego przepływu wydechowego (PEF).
• Pomiar spoczynkowego oddychania z Ventilotelem® i dostarczenie urządzenia do referenta CRA badania na miejscu.

Kompendium nieplanowanych hospitalizacji:

Każda hospitalizacja poza harmonogramem hospitalizacji przewidzianych do obserwacji będzie traktowana jako hospitalizacja nieplanowana. Wszystkie przyczyny nieplanowanej hospitalizacji zostaną zachowane. Przyczyny nieplanowanych hospitalizacji będą odnotowywane w protokołach hospitalizacji. Konsultacje (zaprogramowane lub nie) nie będą uwzględniane w pierwszorzędowym punkcie końcowym.

Ustawienia AMARS:

8 „morfologicznych” markerów Aqsitania charakteryzujących oddychanie w spoczynku to:

4 parametry mierzone w czasach „wdechu”.

• A1 Amplituda czoła wdechowego
• B1 Asymetria czoła wdechowego
• R1 Anharmoniczność frontu wdechowego
• T1 Położenie czoła wdechu 4 parametry mierzone w czasie wydechu
• A2 Amplituda czoła wydechu
• B2 Asymetria czoła wydechu
• R2 Anharmoniczność czoła wydechu
• T2 Pozycja czoła wydechu

Te 8 parametrów ocenia się na każdym z cykli oddechowych w spoczynku z zestawu 30 do 50 kolejnych cykli oddechowych mierzonych od 2 do 3 minut dziennie, rano i wieczorem. Średnia wartość i odchylenie standardowe każdego parametru morfologicznego są oceniane w tym zestawie cykli. Wartości referencyjne tych 8 parametrów są ustalane dla każdego pacjenta podczas wizyty włączenia. Wyniki każdego pomiaru w domu są wyrażone w wartościach bezwzględnych i procentowej zmienności w stosunku do wartości referencyjnych. Te 8 parametrów analizuje się osobno lub łącznie w różnym czasie przed każdym zdarzeniem. Oprócz 8 określonych parametrów mierzona jest również objętość oddechowa i częstość oddechów, a także stabilność osobistego profilu oddechowego. Parametry AMARS i nieplanowane hospitalizacje będą kodowane niezależnie w e-CRF: parametry AMARS zostaną automatycznie przeniesione do e-CRF; Hospitalizacje zakodowane przez współpracownika badań klinicznych. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona po zamrożeniu bazy danych, a statystyk analizujący dane nie będzie brał udziału w kodowaniu zdarzeń.

Aspekty statystyczne:

1. Graficzna analiza ewolucji parametrów oddechu w spoczynku w zależności od występowania nieplanowanych hospitalizacji:

   • na pacjenta,
   • Ogólnie.

   Ta graficzna analiza zostanie przeprowadzona dla każdego z 8 parametrów normalnego oddychania, jak również dla niektórych powiązań parametrów. Ten krok określi, które parametry lub powiązania parametrów zmieniają się w zależności od występowania nieplanowanych hospitalizacji (moc predykcyjna), a także czas w dniach między wahaniami parametru a hospitalizacją.

2. Analiza krzywej ROC: Te krzywe ROC zostaną wykonane tylko dla parametrów lub powiązań parametrów, które wykazały moc predykcyjną w kroku 1. Krzywe ROC określą próg dyskryminacji parametrów lub kombinacji parametrów, który zapewnia najlepszą czułość i najlepszą specyficzność do przewidywania hospitalizacji. Określone zostaną również PPV i NPV. Przeprowadzona zostanie wewnętrzna walidacja przy użyciu techniki ładowania początkowego. Ta wewnętrzna walidacja umożliwi ocenę błędu optymistycznego. Kalibracja zostanie przeprowadzona za pomocą analizy Hosmera-Lemeshow lub innego odpowiedniego modelu.
3. Analiza wariancji ANOVA i testu Bonferroniego: Ten krok zostanie przeprowadzony tylko dla parametrów lub powiązań parametrów, które wykazały moc predykcyjną w kroku 1. ANOVA zidentyfikuje czynniki wpływające na parametry lub powiązania parametrów, takie jak nasilenie zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików lub zespół restrykcyjny osłabienie.
4. Obliczenie współczynników korelacji (współczynnik Pearsona lub Spearmana, w zależności od tego, czy zmienne mają rozkład normalny) między parametrami spirometrii klasycznej a parametrami oddychania w spoczynku.