Validering av respirasjonsfunksjonen til lungetransplantasjoner for å forutse ikke-planlagte sykehusinnleggelser (TRANSADOM)

Akutt cellulær og/eller humoral avvisning og tidlige graftinfeksjoner etter lungetransplantasjon (<2,5 år) er vanlige og kan føre til kronisk dysfunksjon av det transplanterte organet eller Chronic Lung Allograft Dysfunction, CLAD. Disse komplikasjonene øker antallet uplanlagte og livstruende sykehusinnleggelser. Regelmessig flerukers overvåking av respirasjonsfunksjonen er nødvendig for å oppdage disse komplikasjonene tidlig og for å gjøre behandlingen mer effektiv og mindre kostbar. Overvåking med mikrospirometre med tvungne ekspirasjoner hjemme viste seg å være vanskelig å utføre (pasient- og innsatsavhengig), ofte dårlig koordinert (overføring av data til utøvere) og ikke sensitiv i prediksjonen av post-transplantasjonskomplikasjoner. Aqsitania har utviklet en innovativ analyse av respirasjonssignaler i hvile. Denne innovative analysen kalles "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)". Denne automatiserte analysen er basert på en måling av respirasjonen samlet av en spirometrienhet som kommuniserer og tillater fjernovervåking av hjemmet (Ventilotel®). Vi antar at denne anharmoniske morfologiske analysen av respiratoriske signaler i hvile kan forutsi ikke-planlagte sykehusinnleggelser og tillate mer pålitelig overvåking av lungetransplanterte pasienter.

Individuell fordel(er): Fra et individuelt synspunkt er dette en beskrivende studie uten noen direkte fordel forventet for pasientene som deltar i forskningen. Ikke desto mindre, hvis hypotesen bekreftes, vil fordelene for transplantasjonspasientene være betydelige fordi en prediksjon av forekomsten av post-transplantasjonskomplikasjoner på et mye tidligere stadium, sannsynligvis infra-klinisk, vil gi en mer effektiv behandling og dermed en bedre prognose for disse pasientene podet. Dette er lagt til fordelen med telekommunikasjonssystemet som vil tillate en pålitelig og automatisert overføring av parametrene som er evaluert hjemme, noe som kan forbedre koordineringen av omsorgen og reaktiveringen av omsorgspersonene. Til slutt er det mulig å understreke den medisinske og psykologiske sikkerheten til pasienten ved bruk av denne enheten, som er et viktig element for denne typen risikosituasjoner.

Kollektiv fordel(er): Forutsatt at påfølgende randomiserte studier bekrefter dette, er det sannsynlig at overvåking av respirasjonsfunksjonen med denne innovative tilkoblede enheten vil redusere sykelighet og dødelighet ved oppfølging etter transplantasjon betydelig. Kollektive ytelser er også økonomiske. Betydelige besparelser i bruk av omsorg og sykehusinnleggelser som unngås eller reduseres i påvente av risikoen for alvorlige komplikasjoner etter lungetransplantasjon kan forventes av denne nye overvåkingsmetoden. Utfordringen vil være å øke kostnadseffektiviteten til dette kostbare terapeutiske midlet betydelig i 2015 for til slutt å ha en QALY <100 000 €.

Forventede fordeler: Hvis analysen av respirasjon hjemme tillater prediksjon av komplikasjoner etter en lungetransplantasjon, vil det da være nødvendig å demonstrere at en tidlig håndteringsstrategi, sannsynligvis subklinisk og basert på denne analysen, Unngå komplikasjoner etter transplantasjon, redusere sykelighet og dødelighet og omsorg for lungetransplanterte pasienter. Resultatene for denne forskningen er derfor betydelige.

Medisinsk utstyr brukt i forskning:

Enheten som brukes til hjemmeovervåking av respirasjonsfunksjonen til lungetransplanterte pasienter vil være Ventilotel®, utviklet av Aqsitania og produsert av Thor Medical Systems, en internasjonalt anerkjent produsent av denne typen utstyr. Denne enheten er merket CE og klasse IIa. Ventilotel® er et kommunikasjonsapparat for å måle respirasjonsfunksjonen til en pasient i rolig ventilasjon. Tiltaket består i å puste en pasient gjennom munnen, i ca 3 minutter i et ventilometer, nesen blokkert av en neseklemme. Tiltaket som er tatt overføres, anonymisert, av GSM 3G-nettet til Aqsitanias digitale analyseplattform for signalbehandling og beregning av tilhørende markører. Deretter sender plattformen dataene direkte inn i e-CRF. Ventilotel® består av 3 hoveddeler: 1. et USB ultralydventilometer eller pneumotakograf, beregnet for selve målingen (2 skrogvarianter: forsterket med silikon, eller lys). Det hvite plastrøret gjennom det er stedet hvor pasienten vil puste, beskyttet av et antiviralt/antibakterielt filter som kan skiftes hver måned. 2. en datamaskinkasse for å kontrollere ventilometeret og for å overføre den innhentede informasjonen til den eksterne signalanalyseplattformen. 3. en USB-strekkodeleser, designet for å lese strekkoden til pasientens papirfil, for å utføre en måling som det er ønskelig å be om en beregning av Aqsitania-biomarkørene for. Den leveres med en USB-portredusering for bruk med datamaskindekselet.

Pasientvalg:

I måneden før en planlagt sykehusinnleggelse for vurdering, validerer den undersøkende legen de første kvalifikasjonskriteriene basert på pasientens journal. I tilfelle kvalifisering ringer CRA pasienten for å informere ham/henne om mulig deltakelse i protokollen og gir en innledende informasjon om protokollen. Han sender ham informasjonsnotatet i posten med en forsinkelse på minst en uke mellom mottak av posten og planlagt sykehusinnleggelse. Under sykehusinnleggelsen som er planlagt for vurdering, informerer den undersøkende legen pasienten på nytt og svarer på alle spørsmålene hans om målet, arten av begrensningene, de forutsigbare risikoene og de forventede fordelene ved forskningen. Den spesifiserer også rettighetene til faget i sammenheng med biomedisinsk forskning. Den undersøkende legen er ansvarlig for å innhente informert informert samtykke fra forsøkspersonen. Samtykkeskjemaet må signeres før enhver klinisk eller paraklinisk undersøkelse som kreves av forskningen.

Inkluderingsbesøk:

Innhenting av samtykke: Dersom deltakeren gir sin deltakelsesavtale, oppgir deltakeren og etterforskeren sitt for- og etternavn i tydelig, dater og signerer samtykkeskjemaet i to originale kopier. De ulike kopiene av informasjonsnotatet og samtykkeskjemaet distribueres deretter slik: En kopi av informasjonsnotatet og det signerte samtykket gis til forsøkspersonen, den andre kopien oppbevares av undersøkende lege på et sted Utilgjengelig for tredjeparter. Ved slutten av inkluderingene eller senest ved slutten av søket, skal en kopi av hvert samtykkeskjema sendes til forslagsstilleren eller dennes representant i henhold til prosedyrer som er kommunisert til etterforskerne på en rettidig måte.

Gjennomføring av besøket: Inklusjonsbesøket, gitt av den undersøkende legen, inkluderer:

• Klinisk undersøkelse: vekt, høyde, temperatur, blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, lungeauskultasjon.
• Spirometri med Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow mellom 25 og 75 % av FVC (FEF 25-75), Functional Residual Capacity (FRC), Total Lung Capacity (TLC) , Residual Volume (VR) og Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Et mål på peak expiratory flow (PEF).
• En demonstrasjon av bruken av instrumentet for måling av spontane pusteparametere (Ventilotel®, Aqsitania) samt idriftsettelse: ved inklusjonsbesøket kobles dekselet momentant til strekkodeleseren. Pasientkoden leses og lagres i tilfellet som vil sende ut målinger med denne koden,
• En måling av pust i hvile med Ventilotel® og levering av enheten til pasienten.

Oppfølgingsbesøk:

Oppfølgingsbesøk vil bli utført med den vanlige rytmen som er definert for hver pasient i henhold til alderen på hans eller hennes transplantasjon eller hans/hennes status (vanligvis: månedlige besøk det første året etter transplantasjonen, kvartalsvis det andre året). Disse besøkene vil være i samsvar med vanlig oppfølging med unntak av et tilleggstiltak utført med Ventilotel®.

Tiltak hjemme:

Hjemme hos pasienten vil pasienten bli bedt om å måle pust i hvile med Ventilotel® morgen og kveld, to ganger i uken og i 1 år. I løpet av den første måneden kan det foretas et besøk i pasientens hjem dersom pasienten føler behov for å bistå i håndteringen av Ventilotel®. Tiltaket består i å puste gjennom munnen, i ca 3 minutter i ventilometeret, nesen blokkert av en neseklemme. Deretter overføres dataene til Aqsitania-serverne, som vil sende dataene direkte til e-CRF. Hvis GSM-signalet blir midlertidig tapt under målingen, kan Ventilotel® lagre respirasjonsdataene og sende dem til Aqsitania senere når GSM-signalet returneres. I løpet av en uke uten dataoverføring vil CRA-referenten på stedet som pasienten er født fra ringe Aqsitania for å vite om boksen er koblet til nettverket. I dette tilfellet vil fraværet av data være et resultat av manglende overholdelse av pasienten ved Ventilotel®, og ingenting vil bli gjort i tillegg. Hvis det tvert imot ser ut til at Ventilotel® er koblet fra Aqsitania-serverne, vil et anrop bli sendt til pasienten for å vite om han har koblet fra enheten fordi den ikke lenger bruker den eller om den har gått i stykker. Hvis den er koblet fra, vil ingenting bli gjort. Hvis det mislykkes (enheten koblet til, men starter ikke eller overfører ikke data til tross for god nettverkskvalitet), vil et hjemmebesøk bli foretatt av CRA for ganske enkelt å erstatte den defekte maskinvaren (uten å motivere pasienten til å bruke enheten). Pasienten fortsetter å bruke Spirotel levert etter transplantasjonen som anbefalt av transplantasjonsteamet. Spirotel er et minispirometer for måling av Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) og FEV1/FVC (forced maneuvers).

Avslutt søkebesøk:

Sluttbesøket ved 12 måneder vil tilsvare det nærmeste besøket på 12 måneder programmert i vanlig oppfølging av pasienten. Det vil inkludere:

• Klinisk undersøkelse: vekt, høyde, temperatur, blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, lungeauskultasjon.
• Spirometri med Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow mellom 25 og 75 % av FVC (FEF 25-75), Functional Residual Capacity (FRC), Total Lung Capacity (TLC) , Residual Volume (VR) og Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Et mål på Peak Expiratory Flow (PEF).
• Et mål på hvilepust med Ventilotel® og levering av enheten til CRA-referenten for studien på stedet.

Kompendium over ikke-planlagte sykehusinnleggelser:

Enhver sykehusinnleggelse i tillegg til planen for sykehusinnleggelser som er planlagt for oppfølging vil bli ansett som en ikke-planlagt sykehusinnleggelse. Alle årsaker til ikke-planlagt sykehusinnleggelse vil bli beholdt. Årsakene til ikke-planlagte sykehusinnleggelser vil bli rapportert i sykehusinnleggelsesrapportene. Konsultasjoner (programmerte eller ikke) vil ikke være inkludert i det primære endepunktet.

AMARS-innstillinger:

De 8 "morfologiske" Aqsitania-markørene som karakteriserer pusting i hvile er:

4 parametere målt på "inspiratoriske" tidspunkter

• A1 Amplitude av inspirasjonsfronten
• B1 Asymmetri på inspirasjonsfronten
• R1 Anharmonisitet til inspirasjonsfronten
• T1 Posisjon av inspirasjonsfronten 4 parametere målt ved ekspirasjonstider
• A2 Amplitude av ekspirasjonsfronten
• B2 Asymmetri av ekspirasjonsfronten
• R2 Anharmonisitet av ekspirasjonsfronten
• T2 Posisjon av ekspirasjonsfronten

Disse 8 parametrene blir evaluert på hver av pustesyklusene i resten av et sett på 30 til 50 påfølgende respirasjonssykluser målt fra 2 til 3 minutter på en dag morgen og kveld. Gjennomsnittsverdien og standardavviket for hver morfologiske parameter blir evaluert på dette settet med sykluser. Referanseverdiene til disse 8 parameterne bestemmes for hver pasient under inklusjonsbesøket. Resultatene av hvert tiltak hjemme er uttrykt i absolutte verdier og i prosentvis variasjon sammenlignet med referanseverdiene. Disse 8 parametrene analyseres alene eller kombinert til forskjellige tider før hver hendelse. I tillegg til de 8 spesifikke parametrene, måles også tidalvolumet og respirasjonsfrekvensen samt stabiliteten til den personlige respirasjonsprofilen. AMARS-parametrene og de ikke-planlagte sykehusinnleggelsene vil bli kodet uavhengig i e-CRF: AMARS-parametrene vil automatisk overføres til e-CRF; Sykehusinnleggelser kodet av en klinisk forskningsmedarbeider. Den statistiske analysen vil bli utført etter at databasen er fryst og statistikeren som analyserer dataene vil ikke ha deltatt i kodingen av hendelsene.

Statistiske aspekter:

1. Grafisk analyse av utviklingen av parametrene for pust i hvile i henhold til forekomsten av ikke-planlagte sykehusinnleggelser:

   • per pasient,
   • alt i alt.

   Denne grafiske analysen vil bli utført for hver av de 8 parametrene for normal pust, så vel som for noen parameterassosiasjoner. Dette trinnet vil identifisere hvilke parametere eller assosiasjoner av parametere som svinger i henhold til forekomsten av ikke-planlagte sykehusinnleggelser (prediktiv kraft), samt tiden i dager mellom svingningen av parameteren og sykehusinnleggelsen.

2. ROC-kurveanalyse: Disse ROC-kurvene utføres kun for parametere eller parametertilknytninger som har vist en prediktiv kraft i trinn 1. ROC-kurvene vil bestemme terskelen for diskriminering av parametrene eller kombinasjonen av parametere som gir den beste sensitiviteten og den beste spesifisiteten for prediksjon av sykehusinnleggelser. PPV og NPV vil også bli bestemt. Intern validering ved hjelp av en bootstrap-teknikk vil bli utført. Denne interne valideringen vil gjøre det mulig å evaluere optimismeskjevheten. En kalibrering vil bli utført med en Hosmer-Lemeshow-analyse eller en annen passende modell.
3. Analyse av ANOVA-varians og Bonferroni-test: Dette trinnet vil kun utføres for parametere eller assosiasjoner av parametere som har vist en prediktiv kraft i trinn 1. ANOVA vil identifisere faktorer som påvirker parametere eller assosiasjoner av parametere som alvorlighetsgraden av bronchiolitis obliterans syndrom eller restriktiv svekkelse.
4. Beregning av korrelasjonskoeffisientene (Pearson- eller Spearman-koeffisienten, avhengig av om variablene følger en normalfordeling) mellom parametrene for klassisk spirometri og de for respirasjon i hvile.