Validação da Função Respiratória de Transplantes Pulmonares para Antecipar Internações Não Planejadas (TRANSADOM)

Rejeição celular e/ou humoral aguda e infecções precoces do enxerto após transplante pulmonar (<2,5 anos) são comuns e podem levar à disfunção crônica do órgão transplantado ou Disfunção Crônica do Aloenxerto Pulmonar, CLAD. Essas complicações aumentam o número de hospitalizações não planejadas e com risco de vida. Monitoramento regular multi-semanal da função respiratória é necessário para detectar essas complicações precocemente e tornar seu manejo mais eficaz e menos dispendioso. O monitoramento por microespirômetros com expirações forçadas em casa mostrou-se difícil de realizar (dependente do paciente e do esforço), muitas vezes mal coordenado (transmissão de dados aos profissionais) e pouco sensível na previsão de complicações pós-transplante. A Aqsitania desenvolveu uma análise inovadora dos sinais respiratórios em repouso. Esta análise inovadora é chamada de "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)". Esta análise automatizada é baseada em uma medição da respiração coletada por um dispositivo de espirometria que se comunica e permite um monitoramento remoto de casa (Ventilotel®). Nossa hipótese é que esta Análise Morfológica Anarmônica dos Sinais Respiratórios em repouso poderia prever hospitalizações não planejadas e permitir um monitoramento mais confiável de pacientes com transplante pulmonar.

Benefício(s) individual(ais): Do ponto de vista individual, trata-se de um estudo descritivo, sem expectativa de benefício direto para os pacientes participantes da pesquisa. No entanto, a confirmar-se a hipótese, os benefícios para os doentes transplantados serão consideráveis ​​porque a previsão da ocorrência de complicações pós-transplante numa fase muito mais precoce, provavelmente infra-clínica, permitiria uma gestão mais eficaz e, consequentemente, um melhor prognóstico para esses pacientes enxertados. A isto acresce a vantagem do sistema de telecomunicações que permitirá uma transmissão fiável e automatizada dos parâmetros avaliados no domicílio, podendo melhorar a coordenação dos cuidados e a reativação dos cuidadores. Por fim, é possível enfatizar a segurança médica e psicológica do paciente pelo uso deste dispositivo, que é um elemento importante para este tipo de situação de risco.

Benefício(s) coletivo(s): Desde que estudos randomizados subsequentes confirmem isso, é provável que o monitoramento da função respiratória por este dispositivo conectado inovador reduza significativamente a morbidade e a mortalidade do acompanhamento pós-transplante. Os benefícios coletivos também são econômicos. Economias significativas no uso de cuidados e hospitalizações evitadas ou reduzidas em antecipação ao risco de complicações graves após o transplante pulmonar podem ser esperadas com esse novo modo de vigilância. O desafio seria aumentar significativamente a relação custo-eficácia desta terapêutica dispendiosa em 2015 para eventualmente ter um QALY <100 000 €.

Benefícios esperados: Se a análise da respiração em casa permite prever complicações após um transplante pulmonar, então será necessário demonstrar que uma estratégia de manejo precoce, provavelmente subclínica e baseada nesta análise, evita complicações pós-transplante, reduz morbidade e mortalidade e cuidar de pacientes com transplante pulmonar. Os resultados desta pesquisa são, portanto, consideráveis.

Dispositivo médico usado em pesquisa:

O aparelho utilizado para monitoramento domiciliar da função respiratória de pacientes transplantados pulmonares será o Ventilotel®, desenvolvido pela Aqsitania e fabricado pela Thor Medical Systems, fabricante desse tipo de equipamento reconhecida internacionalmente. Este dispositivo está marcado como CE e classe IIa. Ventilotel® é um dispositivo de comunicação para medir a função respiratória de um paciente em ventilação calma. A medida consiste em respirar um paciente pela boca, por cerca de 3 minutos em um ventilômetro, o nariz bloqueado por um clipe nasal. A medida tomada é transmitida, anonimamente, pela rede GSM 3G à plataforma de análise digital da Aqsitania para processamento do sinal e cálculo dos marcadores associados. Em seguida, a plataforma envia os dados diretamente para o e-CRF. O Ventilotel® é composto por 3 partes principais: 1. Um ventilômetro ultrassônico USB ou pneumotacógrafo, destinado à medição em si (2 variantes de casco: reforçado com silicone ou leve). O tubo de plástico branco através dele é o local onde o paciente irá respirar, protegido por um filtro antiviral/antibacteriano a ser trocado mensalmente. 2. uma caixa de computador para controlar o ventilômetro e para transmitir as informações adquiridas para a plataforma de análise de sinal remoto. 3. um leitor de código de barras USB, projetado para ler o código de barras do arquivo de papel do paciente, para realizar uma medição para a qual se deseja solicitar um cálculo dos biomarcadores Aqsitania. Ele vem com um redutor de porta USB para uso com o gabinete do computador.

Seleção do paciente:

No mês anterior à internação agendada para avaliação, o médico investigador valida o primeiro critério de elegibilidade com base no prontuário do paciente. Em caso de elegibilidade, o CRA liga para o paciente para informá-lo sobre a possível participação no protocolo e dá uma informação inicial sobre o protocolo. Ele lhe envia a nota informativa pelo correio com um atraso de pelo menos uma semana entre o recebimento do correio e a hospitalização planejada. Durante o internamento agendado para avaliação, o médico investigador informa novamente o doente e responde-lhe a todas as questões relativas ao objetivo, à natureza dos constrangimentos, aos riscos previsíveis e aos benefícios esperados da investigação. Também especifica os direitos do sujeito no contexto da pesquisa biomédica. O médico investigador é responsável por obter o consentimento informado do sujeito. O formulário de consentimento deve ser assinado antes de qualquer exame clínico ou paraclínico exigido pela pesquisa.

Visita de Inclusão:

Obtenção de consentimento: Se o participante der seu consentimento de participação, o participante e o investigador inserem seus nomes e sobrenomes de forma clara, datam e assinam o formulário de consentimento em duas vias originais. As diferentes cópias do memorando informativo e do formulário de consentimento são então distribuídas da seguinte forma: uma cópia do memorando informativo e do consentimento assinado é entregue ao sujeito, a outra cópia é mantida pelo médico investigador em local inacessível a terceiros. Ao final das inclusões ou o mais tardar ao final da busca, uma cópia de cada termo de consentimento deverá ser encaminhada ao proponente ou seu representante conforme procedimentos comunicados aos investigadores oportunamente.

Condução da visita: A visita de inclusão, fornecida pelo médico investigador, inclui:

• Exame clínico: peso, altura, temperatura, pressão arterial, pulsação, frequência respiratória, ausculta pulmonar.
• Espirometria com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1), Capacidade Vital Forçada (FVC), Fluxo Expiratório Forçado entre 25 e 75% da CVF (FEF 25-75), Capacidade Residual Funcional (FRC), Capacidade Pulmonar Total (CPT) , o Volume Residual (VR) e o Volume de Reserva Expiratório (VRE).
• Uma medida do pico de fluxo expiratório (PFE).
• Demonstração da utilização do instrumento de medição dos parâmetros respiratórios espontâneos (Ventilotel®, Aqsitania) bem como sua colocação em funcionamento: na visita de inclusão, o invólucro é conectado momentaneamente ao leitor de código de barras, O código do paciente é lido e armazenado em o caso que emitirá medições com este código,
• Uma medição da respiração em repouso com Ventilotel® e entrega do dispositivo ao paciente.

Visitas de acompanhamento:

As visitas de acompanhamento serão feitas no ritmo habitual definido para cada paciente de acordo com a idade de seu transplante ou seu estado (geralmente: visitas mensais no primeiro ano pós-transplante, trimestrais no segundo ano). Estas visitas serão feitas de acordo com o seguimento habitual exceto por uma medida adicional efetuada junto do Ventilotel®.

Medidas em casa:

Na casa do paciente, o paciente será solicitado a medir a respiração em repouso com Ventilotel® pela manhã e à noite, duas vezes por semana e por 1 ano. Durante o primeiro mês, pode ser feita uma visita domiciliar caso o paciente sinta necessidade de auxiliar no manuseio do Ventilotel®. A medida consiste em respirar pela boca, por cerca de 3 minutos no ventilômetro, o nariz bloqueado por um clipe nasal. Em seguida, os dados são transmitidos para os servidores da Aqsitania, que enviarão os dados diretamente para o e-CRF. Se o sinal GSM for perdido temporariamente durante a medição, o Ventilotel® pode armazenar os dados respiratórios e enviá-los para a Aqsitania posteriormente quando o sinal GSM retornar. Durante uma semana sem transmissão de dados, o referente do CRA do local de nascimento do paciente ligará para a Aqsitania para saber se a caixa está conectada à rede. Neste caso, a ausência de dados resultará da inobservância do paciente no Ventilotel® e nada será feito adicionalmente. Se, pelo contrário, o Ventilotel® aparentar estar desligado dos servidores da Aqsitania, será enviada uma chamada ao paciente de forma a saber se desligou o aparelho porque já não o utiliza ou se avariou. Se estiver desconectado, nada será feito. Se falhar (aparelho conectado mas não liga ou não transmite dados apesar da boa qualidade da rede), uma visita domiciliar será feita pelo CRA para simplesmente substituir o hardware defeituoso (sem motivar o paciente a usar o aparelho). O paciente continua a usar o Spirotel fornecido após o transplante conforme recomendado pela equipe de transplante. O Spirotel é um mini espirômetro para medição da Capacidade Vital Forçada (CVF), Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) e VEF1/CVF (manobras forçadas).

Finalizar visita de pesquisa:

A visita de final de estudo aos 12 meses corresponderá à visita mais próxima dos 12 meses programada no acompanhamento habitual do paciente. Incluirá:

• Exame clínico: peso, altura, temperatura, pressão arterial, pulsação, frequência respiratória, ausculta pulmonar.
• Espirometria com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1), Capacidade Vital Forçada (FVC), Fluxo Expiratório Forçado entre 25 e 75% da CVF (FEF 25-75), Capacidade Residual Funcional (FRC), Capacidade Pulmonar Total (CPT) , o Volume Residual (VR) e o Volume de Reserva Expiratório (VRE).
• Uma medida do Fluxo Expiratório Máximo (PFE).
• Medida da respiração em repouso com Ventilotel® e entrega do aparelho ao CRA referente do estudo no local.

Compêndio de internações não planejadas:

Qualquer internação adicional ao cronograma de internações agendadas para acompanhamento será considerada internação não planejada. Todas as causas de hospitalização não planejada serão retidas. As causas das internações não programadas serão informadas nos relatórios de internação. As consultas (programadas ou não) não serão incluídas no endpoint primário.

Configurações do AMAR:

Os 8 marcadores "morfológicos" de Aqsitania que caracterizam a respiração em repouso são:

4 parâmetros medidos em tempos "inspiratórios"

• A1 Amplitude da frente inspiratória
• B1 Assimetria da frente inspiratória
• R1 Anarmonicidade da frente inspiratória
• T1 Posição da frente inspiratória 4 parâmetros medidos nos tempos expiratórios
• A2 Amplitude da frente expiratória
• B2 Assimetria da frente expiratória
• R2 Anarmonicidade da frente expiratória
• T2 Posição da frente expiratória

Esses 8 parâmetros são avaliados em cada um dos ciclos respiratórios em repouso de um conjunto de 30 a 50 ciclos respiratórios consecutivos medidos de 2 a 3 minutos em um dia de manhã e à noite. O valor médio e o desvio padrão de cada parâmetro morfológico são avaliados neste conjunto de ciclos. Os valores de referência desses 8 parâmetros são determinados para cada paciente durante a visita de inclusão. Os resultados de cada medida em casa são expressos em valores absolutos e em porcentagem de variação em relação aos valores de referência. Esses 8 parâmetros são analisados ​​isoladamente ou combinados em diferentes momentos antes de cada evento. Além dos 8 parâmetros específicos, também são medidos o volume corrente e a frequência respiratória, bem como a estabilidade do Perfil Respiratório Pessoal. Os parâmetros do AMARS e as internações não planejadas serão codificados de forma independente no e-CRF: os parâmetros do AMARS serão automaticamente transferidos para o e-CRF; Hospitalizações codificadas por um associado de pesquisa clínica. A análise estatística será realizada após o congelamento da base de dados e o estatístico que analisa os dados não tiver participado da codificação dos eventos.

Aspectos estatísticos:

1. Análise gráfica da evolução dos parâmetros da respiração em repouso de acordo com a ocorrência de internações não planejadas:

   • por paciente,
   • geral.

   Esta análise gráfica será realizada para cada um dos 8 parâmetros da respiração normal, bem como para algumas associações de parâmetros. Esta etapa identificará quais parâmetros ou associações de parâmetros oscilam conforme a ocorrência de internações não planejadas (poder preditivo), bem como o tempo em dias entre a flutuação do parâmetro e a internação.

2. Análise da curva ROC: Essas curvas ROC serão realizadas apenas para parâmetros ou associações de parâmetros que mostraram um poder preditivo na etapa 1. As curvas ROC determinarão o limiar de discriminação dos parâmetros ou combinação de parâmetros que proporcione a melhor sensibilidade e a melhor especificidade para a predição de internações. O PPV e o NPV também serão determinados. Será realizada validação interna usando uma técnica de bootstrap. Essa validação interna permitirá avaliar o viés de otimismo. Uma calibração será realizada por uma análise de Hosmer-Lemeshow ou outro modelo adequado.
3. Análise de variância ANOVA e teste de Bonferroni: Esta etapa será realizada apenas para parâmetros ou associações de parâmetros que demonstraram poder preditivo na etapa 1. ANOVA identificará fatores que influenciam parâmetros ou associações de parâmetros, como a gravidade da síndrome de bronquiolite obliterante ou síndrome restritiva imparidade.
4. Cálculo dos coeficientes de correlação (coeficiente de Pearson ou de Spearman, conforme as variáveis ​​sigam uma distribuição normal) entre os parâmetros da espirometria clássica e os da respiração em repouso.