Validierung der Atmungsfunktion von Lungentransplantationen zur Vorwegnahme ungeplanter Krankenhauseinweisungen (TRANSADOM)

Akute zelluläre und/oder humorale Abstoßung und frühe Transplantatinfektionen nach einer Lungentransplantation (< 2,5 Jahre) sind häufig und können zu einer chronischen Dysfunktion des transplantierten Organs oder einer chronischen Allograft-Dysfunktion der Lunge, CLAD, führen. Diese Komplikationen erhöhen die Zahl der ungeplanten und lebensbedrohlichen Krankenhauseinweisungen. Eine regelmäßige mehrwöchige Überwachung der Atemfunktion ist notwendig, um diese Komplikationen frühzeitig zu erkennen und ihre Behandlung effektiver und kostengünstiger zu gestalten. Die Überwachung durch Mikrospirometer mit forcierter Exspiration zu Hause erwies sich als schwierig durchzuführen (patienten- und aufwandsabhängig), oft schlecht koordiniert (Übermittlung der Daten an den Arzt) und nicht empfindlich bei der Vorhersage von Komplikationen nach der Transplantation. Aqsitania hat eine innovative Analyse von Atmungssignalen im Ruhezustand entwickelt. Diese innovative Analyse heißt „Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)“. Diese automatisierte Analyse basiert auf einer Messung der Atmung, die von einem Spirometriegerät erfasst wird, das kommuniziert und eine Fernüberwachung zu Hause ermöglicht (Ventilotel®). Wir gehen davon aus, dass diese anharmonische morphologische Analyse von Atemsignalen im Ruhezustand ungeplante Krankenhauseinweisungen vorhersagen und eine zuverlässigere Überwachung von Lungentransplantationspatienten ermöglichen könnte.

Individueller Nutzen: Aus individueller Sicht handelt es sich um eine deskriptive Studie, bei der kein direkter Nutzen für die an der Studie teilnehmenden Patienten zu erwarten ist. Sollte sich die Hypothese dennoch bestätigen, wäre der Nutzen für die Transplantationspatienten beträchtlich, da eine Vorhersage des Auftretens von Posttransplantationskomplikationen in einem viel früheren Stadium, wahrscheinlich infraklinisch, ein effizienteres Management und damit eine bessere Prognose ermöglichen würde diese Patienten transplantiert. Hinzu kommt der Vorteil des Telekommunikationssystems, das eine zuverlässige und automatisierte Übertragung der zu Hause ausgewerteten Parameter ermöglicht, was die Koordination der Pflege und die Reaktivierung der Pflegekräfte verbessern kann. Schließlich ist es möglich, die medizinische und psychologische Sicherheit des Patienten durch die Verwendung dieses Geräts zu betonen, was ein wichtiges Element für diese Art von Risikosituation ist.

Kollektiver Nutzen: Vorausgesetzt, dass nachfolgende randomisierte Studien dies bestätigen, ist es wahrscheinlich, dass die Überwachung der Atemfunktion durch dieses innovative vernetzte Gerät die Morbidität und Mortalität bei der Nachsorge nach der Transplantation erheblich reduzieren wird. Kollektivleistungen sind auch wirtschaftlich. Von dieser neuen Art der Überwachung sind erhebliche Einsparungen bei der Inanspruchnahme von Pflege und Krankenhausaufenthalten zu erwarten, die in Erwartung des Risikos schwerwiegender Komplikationen nach einer Lungentransplantation vermieden oder verringert werden. Die Herausforderung bestünde darin, die Kosteneffektivität dieses kostspieligen Therapeutikums im Jahr 2015 deutlich zu steigern, um schließlich eine QALY von < 100 000 € zu erreichen.

Erwarteter Nutzen: Wenn die Analyse der Atmung zu Hause die Vorhersage von Komplikationen nach einer Lungentransplantation erlaubt, muss dann nachgewiesen werden, dass eine frühe Behandlungsstrategie, wahrscheinlich subklinisch und basierend auf dieser Analyse, Komplikationen nach der Transplantation vermeidet, Morbidität und Mortalität reduziert und Betreuung von Lungentransplantationspatienten. Die Ergebnisse für diese Forschung sind daher beachtlich.

In der Forschung verwendetes Medizinprodukt:

Das für die Heimüberwachung der Atemfunktion von Lungentransplantationspatienten verwendete Gerät wird Ventilotel® sein, das von Aqsitania entwickelt und von Thor Medical Systems, einem international anerkannten Hersteller dieser Art von Geräten, hergestellt wird. Dieses Gerät ist mit CE und Klasse IIa gekennzeichnet. Ventilotel® ist ein kommunizierendes Gerät zur Messung der Atemfunktion eines Patienten bei ruhiger Beatmung. Die Maßnahme besteht darin, einen Patienten durch den Mund etwa 3 Minuten lang in einem Ventilometer zu atmen, wobei die Nase durch eine Nasenklammer blockiert wird. Die getroffene Messung wird vom GSM 3G-Netz anonymisiert an die digitale Analyseplattform von Aqsitania zur Signalverarbeitung und Berechnung der zugehörigen Marker übermittelt. Anschließend sendet die Plattform die Daten direkt in das e-CRF. Das Ventilotel® besteht aus 3 Hauptteilen: 1. einem USB-Ultraschall-Ventilometer oder Pneumotachographen, der für die Messung selbst bestimmt ist (2 Rumpfvarianten: verstärkt mit Silikon oder leicht). Der weiße Kunststoffschlauch ist der Ort, an dem der Patient atmet, geschützt durch einen antiviralen / antibakteriellen Filter, der jeden Monat gewechselt wird. 2. ein Computergehäuse zum Steuern des Ventilometers und zum Übertragen der erfassten Informationen an die entfernte Signalanalyseplattform. 3. ein USB-Barcode-Lesegerät zum Lesen des Barcodes der Papierakte des Patienten, um eine Messung durchzuführen, für die eine Berechnung der Aqsitania-Biomarker angefordert werden soll. Es wird mit einem USB-Anschlussreduzierer zur Verwendung mit dem Computergehäuse geliefert.

Patientenauswahl:

Im Monat vor einem geplanten Krankenhausaufenthalt zur Beurteilung validiert der untersuchende Arzt die ersten Zulassungskriterien auf der Grundlage der Krankenakte des Patienten. Im Falle einer Eignung ruft die CRA den Patienten an, um ihn über die mögliche Teilnahme am Protokoll zu informieren, und gibt eine erste Information zum Protokoll. Er schickt ihm das Informationsschreiben mit einer Verzögerung von mindestens einer Woche zwischen Posteingang und geplantem Krankenhausaufenthalt per Post zu. Während des für die Beurteilung vorgesehenen Krankenhausaufenthalts informiert der untersuchende Arzt den Patienten erneut und beantwortet alle seine Fragen bezüglich des Ziels, der Art der Einschränkungen, der vorhersehbaren Risiken und des erwarteten Nutzens der Forschung. Es legt auch die Rechte des Subjekts im Kontext der biomedizinischen Forschung fest. Der untersuchende Arzt ist dafür verantwortlich, die informierte Einwilligung des Probanden einzuholen. Die Einverständniserklärung muss vor jeder für die Forschung erforderlichen klinischen oder paraklinischen Untersuchung unterzeichnet werden.

Inklusionsbesuch:

Einholung der Einwilligung: Erteilt der/die Teilnehmer/in seine/ihre Teilnahmezusage, tragen der/die Teilnehmer/in und der/die Prüfer/in den Vor- und Nachnamen in Klartext ein, datieren und unterschreiben die Einwilligungserklärung in zwei Originalausfertigungen. Die verschiedenen Kopien des Informationsmemorandums und des Einwilligungsformulars werden dann wie folgt verteilt: Eine Kopie des Informationsmemorandums und der unterschriebenen Einwilligung wird dem Probanden ausgehändigt, die andere Kopie wird vom untersuchenden Arzt an einem für Dritte unzugänglichen Ort aufbewahrt. Am Ende der Einschlüsse oder spätestens am Ende der Suche wird eine Kopie jedes Einwilligungsformulars an den Antragsteller oder seinen Vertreter gemäß den den Ermittlern rechtzeitig mitgeteilten Verfahren weitergeleitet.

Durchführung des Besuchs: Der vom untersuchenden Arzt durchgeführte Aufnahmebesuch umfasst:

• Klinische Untersuchung: Gewicht, Größe, Temperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz, Lungenauskultation.
• Spirometrie mit Forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), Forcierter Vitalkapazität (FVC), Forciertem Exspirationsfluss zwischen 25 und 75 % der FVC (FEF 25-75), funktioneller Residualkapazität (FRC), Gesamtlungenkapazität (TLC) , das Residualvolumen (VR) und das Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Ein Maß für den exspiratorischen Spitzenfluss (PEF).
• Demonstration der Anwendung des Instruments zur Messung von Spontanatmungsparametern (Ventilotel®, Aqsitania) sowie dessen Inbetriebnahme: Beim Aufnahmebesuch wird das Gehäuse kurzzeitig mit dem Barcode-Lesegerät verbunden, der Patientencode wird ausgelesen und gespeichert der Fall, der Messungen mit diesem Code aussendet,
• Messung der Ruheatmung mit Ventilotel® und Übergabe des Gerätes an den Patienten.

Folgebesuche:

Nachsorgeuntersuchungen werden im üblichen Rhythmus durchgeführt, der für jeden Patienten entsprechend dem Alter seiner Transplantation oder seinem Status festgelegt wird (normalerweise: monatliche Besuche im ersten Jahr nach der Transplantation, vierteljährlich im zweiten Jahr). Diese Besuche werden in Übereinstimmung mit der üblichen Nachverfolgung durchgeführt, mit Ausnahme einer zusätzlichen Maßnahme, die mit dem Ventilotel® durchgeführt wird.

Maßnahmen zu Hause:

Zu Hause wird der Patient gebeten, die Ruheatmung mit Ventilotel® morgens und abends, zweimal pro Woche und für 1 Jahr zu messen. Während des ersten Monats kann ein Hausbesuch beim Patienten durchgeführt werden, wenn der Patient das Bedürfnis verspürt, bei der Handhabung von Ventilotel® behilflich zu sein. Die Maßnahme besteht darin, durch den Mund zu atmen, etwa 3 Minuten lang im Ventilometer, die Nase durch eine Nasenklammer blockiert. Dann werden die Daten an die Aqsitania-Server übermittelt, die die Daten direkt an das e-CRF senden. Wenn das GSM-Signal während der Messung vorübergehend verloren geht, kann das Ventilotel® die Atmungsdaten speichern und sie später an Aqsitania senden, wenn das GSM-Signal zurückkehrt. Während einer Woche ohne Datenübertragung ruft der CRA-Referent des Ortes, an dem der Patient geboren wurde, Aqsitania an, um zu erfahren, ob die Box mit dem Netzwerk verbunden ist. In diesem Fall resultiert das Fehlen von Daten aus einer Nichteinhaltung des Patienten bei Ventilotel® und es wird nichts darüber hinaus unternommen. Wenn im Gegenteil das Ventilotel® scheinbar von den Aqsitania-Servern getrennt ist, wird ein Anruf an den Patienten gesendet, um zu erfahren, ob er das Gerät getrennt hat, weil es es nicht mehr verwendet, oder ob es ausgefallen ist . Wenn es nicht angeschlossen ist, wird nichts getan. Fällt es aus (Gerät eingesteckt, aber startet nicht oder überträgt trotz guter Netzqualität keine Daten), erfolgt ein Hausbesuch durch die CRA, um die defekte Hardware einfach auszutauschen (ohne den Patienten zur Nutzung des Gerätes zu motivieren). Der Patient verwendet nach der Transplantation weiterhin das bereitgestellte Spirotel, wie vom Transplantationsteam empfohlen. Das Spirotel ist ein Mini-Spirometer zur Messung der forcierten Vitalkapazität (FVC), des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und FEV1/FVC (Forcierte Manöver).

Suchbesuch beenden:

Der Besuch am Ende der Studie nach 12 Monaten entspricht dem nächsten Besuch von 12 Monaten, der in der üblichen Nachsorge des Patienten vorgesehen ist. Es wird beinhalten:

• Klinische Untersuchung: Gewicht, Größe, Temperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz, Lungenauskultation.
• Spirometrie mit Forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), Forcierter Vitalkapazität (FVC), Forciertem Exspirationsfluss zwischen 25 und 75 % der FVC (FEF 25-75), funktioneller Residualkapazität (FRC), Gesamtlungenkapazität (TLC) , das Residualvolumen (VR) und das Expiratory Reserve Volume (ERV).
• Ein Maß für den Peak Expiratory Flow (PEF).
• Eine Messung der Ruheatmung mit Ventilotel® und Lieferung des Geräts an den CRA-Referenten der Studie vor Ort.

Kompendium der ungeplanten Krankenhausaufenthalte:

Jeder Krankenhausaufenthalt, der zusätzlich zu den geplanten Krankenhausaufenthalten für die Nachsorge vorgesehen ist, wird als ungeplanter Krankenhausaufenthalt betrachtet. Alle Ursachen für einen ungeplanten Krankenhausaufenthalt werden gespeichert. Die Ursachen für außerplanmäßige Krankenhauseinweisungen werden in den Krankenhauseinweisungsberichten angegeben. Konsultationen (programmiert oder nicht) werden nicht in den primären Endpunkt aufgenommen.

AMARS-Einstellungen:

Die 8 "morphologischen" Aqsitania-Marker, die die Ruheatmung charakterisieren, sind:

4 Parameter gemessen zu "Inspirations"-Zeiten

• A1 Amplitude der Inspirationsfront
• B1 Asymmetrie der Inspirationsfront
• R1 Anharmonizität der Inspirationsfront
• T1 Position der Inspirationsfront 4 Parameter gemessen zu Exspirationszeiten
• A2 Amplitude der Exspirationsfront
• B2 Asymmetrie der Exspirationsfront
• R2 Anharmonizität der Exspirationsfront
• T2 Position der Exspirationsfront

Diese 8 Parameter werden bei jedem der Atemzyklen im Ruhezustand einer Reihe von 30 bis 50 aufeinanderfolgenden Atemzyklen bewertet, die morgens und abends für 2 bis 3 Minuten an einem Tag gemessen werden. Der Mittelwert und die Standardabweichung jedes morphologischen Parameters werden bei diesem Satz von Zyklen bewertet. Die Referenzwerte dieser 8 Parameter werden für jeden Patienten während der Aufnahmevisite ermittelt. Die Ergebnisse jeder Messung zu Hause werden in absoluten Werten und in Prozent der Variation im Vergleich zu den Referenzwerten ausgedrückt. Diese 8 Parameter werden einzeln oder kombiniert zu verschiedenen Zeitpunkten vor jeder Veranstaltung analysiert. Neben den 8 spezifischen Parametern werden auch Atemzugvolumen und Atemfrequenz sowie die Stabilität des Personal Respiratory Profile gemessen. Die AMARS-Parameter und die ungeplanten Krankenhausaufenthalte werden im e-CRF eigenständig kodiert: die AMARS-Parameter werden automatisch in den e-CRF übertragen; Krankenhausaufenthalte, die von einem klinischen Forschungsmitarbeiter codiert wurden. Die statistische Analyse wird durchgeführt, nachdem die Datenbank eingefroren wurde und der Statistiker, der die Daten analysiert, nicht an der Kodierung der Ereignisse beteiligt war.

Statistische Aspekte:

1. Grafische Analyse der Entwicklung der Atemparameter in Ruhe nach dem Auftreten ungeplanter Krankenhauseinweisungen:

   • pro Patient,
   • gesamt.

   Diese grafische Analyse wird für jeden der 8 Parameter der normalen Atmung sowie für einige Parameterassoziationen durchgeführt. Dieser Schritt wird identifizieren, welche Parameter oder Assoziationen von Parametern gemäß dem Auftreten von ungeplanten Krankenhausaufenthalten (Vorhersagekraft) sowie der Zeit in Tagen zwischen der Schwankung des Parameters und dem Krankenhausaufenthalt schwanken.

2. ROC-Kurvenanalyse: Diese ROC-Kurven werden nur für Parameter oder Parameterzuordnungen durchgeführt, die in Schritt 1 eine Vorhersagekraft gezeigt haben. Die ROC-Kurven bestimmen die Diskriminationsschwelle der Parameter oder Parameterkombinationen, die die beste Sensitivität und die beste Spezifität für die Vorhersage von Krankenhauseinweisungen bieten. Der PPV und der NPV werden ebenfalls bestimmt. Es wird eine interne Validierung unter Verwendung einer Bootstrap-Technik durchgeführt. Diese interne Validierung wird es ermöglichen, den Optimismus-Bias zu bewerten. Eine Kalibrierung wird durch eine Hosmer-Lemeshow-Analyse oder ein anderes geeignetes Modell durchgeführt.
3. Analyse der ANOVA-Varianz und Bonferroni-Test: Dieser Schritt wird nur für Parameter oder Assoziationen von Parametern durchgeführt, die in Schritt 1 eine Vorhersagekraft gezeigt haben. ANOVA identifiziert Faktoren, die Parameter oder Assoziationen von Parametern beeinflussen, wie z. B. den Schweregrad des Bronchiolitis-obliterans-Syndroms oder restriktiv Beeinträchtigung.
4. Berechnung der Korrelationskoeffizienten (Pearson- oder Spearman-Koeffizient, je nachdem, ob die Variablen einer Normalverteilung folgen) zwischen den Parametern der klassischen Spirometrie und denen der Ruheatmung.