Keuhkosiirtojen hengitystoiminnan validointi odottamattomien sairaalahoitojen ennakoimiseksi (TRANSADOM)

Akuutti solu- ja/tai humoraalinen hylkimisreaktio ja varhaiset siirteen infektiot keuhkonsiirron jälkeen (<2,5 vuotta) ovat yleisiä ja voivat johtaa siirretyn elimen krooniseen toimintahäiriöön tai krooniseen keuhkojen allograftihäiriöön, CLAD. Nämä komplikaatiot lisäävät suunnittelemattomien ja hengenvaarallisten sairaalahoitojen määrää. Säännöllinen usean viikon välein suoritettava hengitystoiminnan seuranta on tarpeen näiden komplikaatioiden havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa ja tehdä niiden hoidosta tehokkaampaa ja halvempaa. Seuranta mikrospirometreillä, joissa uloshengitys on pakotettu kotona, osoittautui vaikeaksi suorittaa (potilaasta ja vaivannäöstä riippuvainen), usein huonosti koordinoitu (tietojen välittäminen lääkäreille) eikä se ollut herkkä ennustettaessa siirroksen jälkeisiä komplikaatioita. Aqsitania on kehittänyt innovatiivisen analyysin hengityssignaaleista levossa. Tämä innovatiivinen analyysi on nimeltään "Anharmonic Morphological Analysis of Respiratory Signals (AMARS)". Tämä automatisoitu analyysi perustuu spirometrialaitteen keräämään hengityksen mittaukseen, joka kommunikoi ja mahdollistaa kodin etävalvonnan (Ventilotel®). Oletamme, että tämä levossa olevien hengityssignaalien anharmoninen morfologinen analyysi voisi ennustaa suunnittelemattomia sairaalahoitoja ja mahdollistaa keuhkosiirtopotilaiden luotettavamman seurannan.

Yksilöllinen hyöty(t): Yksilökohtaisesti tämä on kuvaava tutkimus, josta ei odoteta suoraa hyötyä tutkimukseen osallistuville potilaille. Kuitenkin, jos hypoteesi vahvistetaan, hyödyt elinsiirtopotilaille ovat huomattavia, koska siirroksen jälkeisten komplikaatioiden esiintymisen ennustaminen paljon aikaisemmassa vaiheessa, luultavasti infrakliinisessä vaiheessa, mahdollistaisi tehokkaamman hoidon ja siten paremman ennusteen näille potilaille siirrettiin. Tähän lisätään tietoliikennejärjestelmän etu, joka mahdollistaa luotettavan ja automatisoidun kotona arvioitujen parametrien siirron, mikä voi parantaa hoidon koordinointia ja hoitajien aktivoitumista. Lopuksi on mahdollista korostaa potilaan lääketieteellistä ja psyykkistä turvallisuutta käyttämällä tätä laitetta, joka on tärkeä elementti tämäntyyppisissä riskitilanteissa.

Kollektiivinen hyöty(t): Edellyttäen, että myöhemmät satunnaistetut tutkimukset vahvistavat tämän, on todennäköistä, että hengitystoiminnan seuranta tällä innovatiivisella liitetyllä laitteella vähentää merkittävästi transplantaation jälkeisen seurannan sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Myös kollektiiviset edut ovat taloudellisia. Tällä uudella seurantatavalla voidaan odottaa merkittäviä säästöjä hoidon ja sairaalahoitojen käytössä, joita vältetään tai vähennetään ennakoitaessa keuhkonsiirron jälkeisten vakavien komplikaatioiden riskiä. Haasteena olisi lisätä merkittävästi tämän kalliin terapian kustannustehokkuutta vuonna 2015, jotta QALY olisi lopulta <100 000 €.

Odotetut hyödyt: Jos hengitysanalyysi kotona mahdollistaa komplikaatioiden ennustamisen keuhkonsiirron jälkeen, on sitten tarpeen osoittaa, että varhainen hoitostrategia, todennäköisesti subkliininen ja perustuu tähän analyysiin, Vältä transplantaation jälkeisiä komplikaatioita, vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja keuhkonsiirtopotilaiden hoitoon. Tämän tutkimuksen tulokset ovat siis huomattavia.

Tutkimuksessa käytetty lääketieteellinen laite:

Keuhkosiirtopotilaiden hengitystoiminnan kotiseurantaan käytettävä laite on Aqsitanian kehittämä Ventilotel®, jonka valmistaa kansainvälisesti tunnustettu tämäntyyppisten laitteiden valmistaja Thor Medical Systems. Tämä laite on merkitty CE ja luokka IIa. Ventilotel® on viestintälaite potilaan hengitystoiminnan mittaamiseen rauhallisessa ventilaatiossa. Toimenpide koostuu potilaan hengityksestä suun kautta, noin 3 minuuttia ventilometrissä, nenä tukossa nenäklipsillä. GSM 3G -verkko välittää suoritetun toimenpiteen anonymisoituna Aqsitanian digitaaliselle analyysialustalle signaalinkäsittelyä ja siihen liittyvien merkkien laskemista varten. Sitten alusta lähettää tiedot suoraan e-CRF:ään. Ventilotel® koostuu kolmesta pääosasta: 1. USB-ultraääniventilometristä tai pneumotakografista, joka on tarkoitettu itse mittaukseen (2 runkoversiota: silikonivahvistettu tai valo). Sen läpi kulkeva valkoinen muoviputki on paikka, jossa potilas hengittää, suojattu antiviraalisella/antibakteerisella suodattimella, joka vaihdetaan kuukausittain. 2. tietokoneen kotelo ventilometrin ohjaamiseksi ja hankittujen tietojen välittämiseksi signaalin etäanalyysialustalle. 3. USB-viivakoodinlukija, joka on suunniteltu lukemaan potilaan paperitiedoston viivakoodia mittauksen suorittamiseksi, jolle halutaan pyytää Aqsitanian biomarkkerien laskenta. Sen mukana tulee USB-portin supistin käytettäväksi tietokoneen kotelon kanssa.

Potilasvalinta:

Arvioitavaa sairaalahoitoa edeltävän kuukauden aikana tutkiva lääkäri vahvistaa ensimmäiset kelpoisuuskriteerit potilaan sairauskertomuksen perusteella. Kelpoisuustapauksessa CRA soittaa potilaalle ja ilmoittaa hänelle mahdollisesta osallistumisesta protokollaan ja antaa alustavan tiedon protokollasta. Hän lähettää hänelle tiedotteen postitse vähintään viikon viiveellä postin vastaanottamisen ja suunnitellun sairaalahoidon välillä. Arvioitavaksi varatun sairaalahoidon aikana tutkiva lääkäri tiedottaa potilaalle uudelleen ja vastaa kaikkiin hänen kysymyksiinsä tutkimuksen tavoitteesta, rajoitusten luonteesta, ennakoitavista riskeistä ja odotettavissa olevista hyödyistä. Siinä määritellään myös tutkittavan oikeudet biolääketieteellisen tutkimuksen yhteydessä. Tutkiva lääkäri on vastuussa tutkittavan tietoon perustuvan suostumuksen hankkimisesta. Suostumuslomake on allekirjoitettava ennen tutkimuksen edellyttämää kliinistä tai parakliinista tutkimusta.

Osallistumiskäynti:

Suostumuksen saaminen: Jos osallistuja antaa osallistumissopimuksen, osallistuja ja tutkija merkitsevät selkeästi etu- ja sukunimensä, päivämäärän ja allekirjoittavat suostumuslomakkeen kahtena alkuperäiskappaleena. Tiedotteen ja suostumuslomakkeen eri kopiot jaetaan sitten seuraavasti: kopio tiedustelumuistiosta ja allekirjoitettu suostumus annetaan tutkittavalle, toinen kopio säilytetään tutkivan lääkärin hallussa paikassa, johon ulkopuoliset eivät pääse käsiksi. Sisällyttämisen tai viimeistään haun lopussa jokaisesta suostumuslomakkeesta on toimitettava kopio hakijalle tai tämän edustajalle tutkijoille hyvissä ajoin ilmoitettujen menettelyjen mukaisesti.

Vierailun suorittaminen: Tutkivan lääkärin järjestämä inkluusiokäynti sisältää:

• Kliininen tutkimus: paino, pituus, lämpötila, verenpaine, pulssi, hengitystiheys, keuhkojen kuuntelu.
• Spirometria, jossa pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1), pakotettu elinkapasiteetti (FVC), pakotettu uloshengitysvirtaus 25–75 % FVC:stä (FEF 25-75), toiminnallinen jäännöskapasiteetti (FRC), kokonaiskeuhkojen kapasiteetti (TLC) , jäännöstilavuus (VR) ja uloshengitysvaratilavuus (ERV).
• Uloshengityshuipun (PEF) mitta.
• Esittely spontaanin hengitysparametrien mittauslaitteen (Ventilotel®, Aqsitania) käytöstä ja käyttöönotosta: inkluusiokäynnillä kotelo liitetään hetkellisesti viivakoodinlukijaan, Potilaskoodi luetaan ja tallennetaan kotelo, joka lähettää mittauksia tällä koodilla,
• Ventilotel®-hengityksen mittaus levossa ja laitteen toimittaminen potilaalle.

Seurantakäynnit:

Seurantakäynnit tehdään kullekin potilaalle tavanomaiseen rytmiin, joka määritellään hänen siirtonsa iän tai hänen tilansa mukaan (yleensä: kuukausittaiset käynnit ensimmäisenä eläimen jälkeisenä vuonna, neljännesvuosittain toisena vuonna). Nämä käynnit ovat tavanomaisen seurannan mukaisia ​​lukuun ottamatta Ventilotel®:n kanssa suoritettua lisätoimenpidettä.

Toimenpiteet kotona:

Potilaan kotona potilasta pyydetään mittaamaan hengitys levossa Ventilotel®:lla aamuin ja illoin, kahdesti viikossa ja 1 vuoden ajan. Ensimmäisen kuukauden aikana potilaan kotiin voidaan tehdä käynti, jos potilas kokee avuntarpeen Ventilotel®:n käsittelyssä. Toimenpide koostuu hengityksestä suun kautta, noin 3 minuuttia ventilometrissä, nenän tukkeutuneena nenäpidikkeellä. Sitten tiedot siirretään Aqsitanian palvelimille, jotka lähettävät tiedot suoraan e-CRF:lle. Jos GSM-signaali katoaa tilapäisesti mittauksen aikana, Ventilotel® voi tallentaa hengitystiedot ja lähettää ne Aqsitaniaan myöhemmin, kun GSM-signaali palautetaan. Viikon aikana ilman tiedonsiirtoa potilaan syntymäpaikan CRA-referenssi soittaa Aqsitaniaan tietääkseen, onko laatikko kytketty verkkoon. Tässä tapauksessa tietojen puuttuminen johtuu siitä, että potilas ei noudata Ventilotel®-palvelua, eikä mitään sen lisäksi tehdä. Jos päinvastoin Ventilotel® näyttää olevan katkaistu Aqsitania-palvelimista, potilaalle lähetetään puhelu, jotta tiedetään, onko hän katkaissut laitteen, koska se ei enää käytä sitä tai onko se rikki. Jos se on irrotettu, mitään ei tehdä. Jos se epäonnistuu (laite kytketty, mutta ei käynnisty tai ei lähetä dataa hyvästä verkon laadusta huolimatta), CRA tekee kotikäynnin viallisen laitteiston vaihtamiseksi (ilman potilasta motivoimatta käyttää laitetta). Potilas jatkaa toimitetun Spirotelin käyttöä elinsiirron jälkeen siirtotiimin suosittelemalla tavalla. Spirotel on minispirometri, joka mittaa pakotettua elinkapasiteettia (FVC), pakotettua uloshengitystilavuutta 1 sekunnissa (FEV1) ja FEV1/FVC:tä (pakkoliikkeet).

Lopeta hakukäynti:

Tutkimuksen loppukäynti 12 kuukauden kohdalla vastaa lähintä 12 kuukauden käyntiä, joka on ohjelmoitu potilaan tavanomaiseen seurantaan. Se sisältää:

• Kliininen tutkimus: paino, pituus, lämpötila, verenpaine, pulssi, hengitystiheys, keuhkojen kuuntelu.
• Spirometria, jossa pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1), pakotettu elinkapasiteetti (FVC), pakotettu uloshengitysvirtaus 25–75 % FVC:stä (FEF 25-75), toiminnallinen jäännöskapasiteetti (FRC), kokonaiskeuhkojen kapasiteetti (TLC) , jäännöstilavuus (VR) ja uloshengitysvaratilavuus (ERV).
• Uloshengityshuippuvirtauksen (PEF) mitta.
• Lepohengityksen mitta Ventilotel®:lla ja laitteen toimittaminen tutkimuksen CRA:n referensille paikan päällä.

Kokoelma suunnittelemattomista sairaalahoidoista:

Kaikki sairaalahoidot, jotka ylittävät seurantaan suunniteltujen sairaalahoitojen aikataulun, katsotaan suunnittelemattomaksi sairaalahoidoksi. Kaikki odottamattoman sairaalahoidon syyt säilytetään. Suunnittelemattomien sairaalahoitojen syyt ilmoitetaan sairaalahoitoraporteissa. Konsultaatioita (ohjelmoituja tai ei) ei sisällytetä ensisijaiseen päätepisteeseen.

AMARS-asetukset:

Kahdeksan "morfologista" Aqsitania-merkkiä, jotka kuvaavat hengitystä levossa, ovat:

4 parametria mitattuna "sisäänhengitysaikoina".

• A1 Sisäänhengitysrintaman amplitudi
• B1 Sisäänhengitysrintaman epäsymmetria
• R1 Sisäänhengitysrintaman epäharmonisuus
• T1 Sisäänhengitysrintaman sijainti 4 parametria mitattuna uloshengitysaikoina
• A2 Uloshengitysrintaman amplitudi
• B2 Uloshengitysrintaman epäsymmetria
• R2 Uloshengitysrintaman epäharmonisuus
• T2 Uloshengitysrintaman asento

Nämä 8 parametria arvioidaan jokaisessa hengityssyklissä levossa 30-50 peräkkäisen hengityssyklin sarjassa mitattuna 2-3 minuuttia päivässä aamulla ja illalla. Kunkin morfologisen parametrin keskiarvo ja keskihajonta arvioidaan tällä syklisarjalla. Näiden 8 parametrin vertailuarvot määritetään kullekin potilaalle inkluusiokäynnin aikana. Kunkin kotimittauksen tulokset ilmaistaan ​​absoluuttisina arvoina ja vaihteluprosenttina vertailuarvoihin verrattuna. Nämä 8 parametria analysoidaan yksinään tai yhdistettyinä eri aikoina ennen jokaista tapahtumaa. 8 erityisparametrin lisäksi mitataan myös hengitystilavuus ja hengitystiheys sekä henkilökohtaisen hengitysprofiilin vakaus. AMARS-parametrit ja suunnittelemattomat sairaalahoidot koodataan itsenäisesti e-CRF:ssä: AMARS-parametrit siirretään automaattisesti e-CRF:ään; Kliinisen tutkijan koodaamat sairaalahoidot. Tilastollinen analyysi suoritetaan sen jälkeen, kun tietokanta on jäädytetty, eikä tietoja analysoiva tilastomies ole osallistunut tapahtumien koodaukseen.

Tilastolliset näkökohdat:

1. Graafinen analyysi levossa tapahtuvan hengityksen parametrien kehityksestä suunnittelemattomien sairaalahoitojen esiintymisen mukaan:

   • potilasta kohti,
   • yleensä ottaen.

   Tämä graafinen analyysi suoritetaan jokaiselle normaalin hengityksen kahdeksasta parametrista sekä joillekin parametriyhdistelmille. Tämä vaihe tunnistaa, mitkä parametrit tai parametrien yhdistelmät vaihtelevat suunnittelemattomien sairaalahoitojen esiintymisen (ennustevoiman) mukaan sekä parametrin vaihtelun ja sairaalahoidon välisen ajan päivinä.

2. ROC-käyräanalyysi: Nämä ROC-käyrät suoritetaan vain parametreille tai parametriyhdistelmille, jotka ovat osoittaneet ennustavan tehon vaiheessa 1. ROC-käyrät määrittävät parametrien tai parametrien yhdistelmän erottelukynnyksen, joka tarjoaa parhaan herkkyyden ja parhaan spesifisyyden sairaalahoitojen ennustamisessa. Myös PPV ja NPV määritetään. Sisäinen validointi suoritetaan bootstrap-tekniikalla. Tämä sisäinen validointi mahdollistaa optimismiharhan arvioinnin. Kalibrointi suoritetaan Hosmer-Lemeshow-analyysillä tai muulla sopivalla mallilla.
3. ANOVA-varianssin ja Bonferroni-testin analyysi: Tämä vaihe suoritetaan vain parametreille tai parametrien yhdistelmille, jotka ovat osoittaneet ennustavan voiman vaiheessa 1. ANOVA tunnistaa parametreihin vaikuttavat tekijät tai parametrien yhdistelmät, kuten bronkiolitis obliterans -oireyhtymän vaikeusaste. heikkeneminen.
4. Klassisen spirometrian ja levossa hengityksen parametrien välisten korrelaatiokertoimien (Pearson- tai Spearman-kerroin, riippuen siitä noudattavatko muuttujat normaalijakaumaa) laskeminen.