Validación de la Función Respiratoria de Trasplantes Pulmonares para Anticipar Hospitalizaciones No Planificadas (TRANSADOM)

El rechazo celular y/o humoral agudo y las infecciones tempranas del injerto después del trasplante pulmonar (<2,5 años) son comunes y pueden conducir a una disfunción crónica del órgano trasplantado o disfunción crónica del aloinjerto pulmonar, CLAD. Estas complicaciones aumentan el número de hospitalizaciones no planificadas y potencialmente mortales. Es necesaria una monitorización periódica multisemanal de la función respiratoria para detectar precozmente estas complicaciones y hacer que su manejo sea más eficaz y menos costoso. La monitorización con microespirómetros con espiraciones forzadas en casa resultó difícil de realizar (dependiente del esfuerzo y del paciente), a menudo mal coordinada (transmisión de datos a los médicos) y poco sensible en la predicción de complicaciones postrasplante. Aqsitania ha desarrollado un innovador análisis de las señales respiratorias en reposo. Este análisis innovador se denomina "Análisis Morfológico Anarmónico de Señales Respiratorias (AMARS)". Este análisis automatizado se basa en una medición de la respiración recogida por un dispositivo de espirometría que se comunica y permite una monitorización remota del hogar (Ventilotel®). Nuestra hipótesis es que este análisis morfológico anarmónico de las señales respiratorias en reposo podría predecir hospitalizaciones no planificadas y permitir un seguimiento más fiable de los pacientes con trasplante pulmonar.

Beneficio(s) individual(es): Desde el punto de vista individual, se trata de un estudio descriptivo sin expectativa de beneficio directo para los pacientes participantes de la investigación. No obstante, de confirmarse la hipótesis, los beneficios para los pacientes trasplantados serán considerables ya que una predicción de la aparición de complicaciones postrasplante en un estadio mucho más precoz, probablemente infraclínico, permitiría un manejo más eficiente y por tanto un mejor pronóstico de estos pacientes injertados. A esto se suma la ventaja del sistema de telecomunicaciones que permitirá una transmisión confiable y automatizada de los parámetros evaluados en el hogar, lo que puede mejorar la coordinación de los cuidados y la reactivación de los cuidadores. Por último, cabe destacar la seguridad médica y psicológica del paciente por el uso de este dispositivo, que es un elemento importante para este tipo de situaciones de riesgo.

Beneficio(s) colectivo(s): siempre que los estudios aleatorizados posteriores lo confirmen, es probable que la monitorización de la función respiratoria mediante este innovador dispositivo conectado reduzca significativamente la morbilidad y la mortalidad del seguimiento posterior al trasplante. Los beneficios colectivos también son económicos. Se pueden esperar ahorros significativos en el uso de la atención y las hospitalizaciones evitadas o reducidas en previsión del riesgo de complicaciones graves después del trasplante pulmonar de este nuevo modo de vigilancia. El reto sería aumentar significativamente la rentabilidad de esta costosa terapéutica en 2015 para finalmente tener un QALY <100 000 €.

Beneficios esperados: Si el análisis de la respiración en el hogar permite predecir complicaciones después de un trasplante pulmonar, entonces será necesario demostrar que una estrategia de manejo temprano, probablemente subclínica y basada en este análisis, evitará las complicaciones posrasplante, reducirá la morbimortalidad. y atención a pacientes con trasplante pulmonar. Los resultados de esta investigación son, por lo tanto, considerables.

Dispositivo médico utilizado en la investigación:

El dispositivo utilizado para la monitorización domiciliaria de la función respiratoria de los pacientes con trasplante pulmonar será Ventilotel®, desarrollado por Aqsitania y fabricado por Thor Medical Systems, fabricante de este tipo de equipos reconocido internacionalmente. Este dispositivo está marcado CE y clase IIa. Ventilotel® es un dispositivo de comunicación para medir la función respiratoria de un paciente en ventilación tranquila. La medida consiste en respirar a un paciente por la boca, durante unos 3 minutos en un ventilómetro, la nariz tapada con una pinza nasal. La medida tomada es transmitida, anonimizada, por la red GSM 3G a la plataforma de análisis digital de Aqsitania para el procesamiento de la señal y el cálculo de los marcadores asociados. Luego, la plataforma envía los datos directamente al e-CRF. El Ventilotel® se compone de 3 partes principales: 1. un ventilómetro o neumotacógrafo ultrasónico USB, destinado a la propia medida (2 variantes de casco: reforzado con silicona, o ligero). El tubo de plástico blanco que lo atraviesa es el lugar donde respirará el paciente, protegido por un filtro antiviral/antibacteriano a cambiar cada mes. 2. una caja de computadora para controlar el ventilómetro y para transmitir la información adquirida a la plataforma de análisis de señales remotas. 3. un lector de código de barras USB, diseñado para leer el código de barras del expediente en papel del paciente, para realizar una medición para la que se desee solicitar un cálculo de los biomarcadores de Aqsitania. Viene con un reductor de puerto USB para usar con la caja de la computadora.

Selección de pacientes:

En el mes anterior a una hospitalización programada para valoración, el médico investigador valida los primeros criterios de elegibilidad en base a la historia clínica del paciente. En caso de elegibilidad, la CRA llama al paciente para informarle de la posible participación en el protocolo y le da una información inicial sobre el protocolo. Le envía la nota informativa por correo con un retraso de al menos una semana entre la recepción del correo y la hospitalización prevista. Durante la hospitalización programada para evaluación, el médico investigador vuelve a informar al paciente y responde a todas sus preguntas sobre el objetivo, la naturaleza de las limitaciones, los riesgos previsibles y los beneficios esperados de la investigación. También especifica los derechos del sujeto en el contexto de la investigación biomédica. El médico investigador es responsable de obtener el consentimiento informado informado del sujeto. El formulario de consentimiento deberá ser firmado previo a cualquier examen clínico o paraclínico requerido por la investigación.

Visita de inclusión:

Obtención del consentimiento: Si el participante da su acuerdo de participación, el participante y el investigador ingresan su nombre y apellido en claro, fechan y firman el formulario de consentimiento en dos copias originales. Las diferentes copias del memorando de información y del formulario de consentimiento se distribuyen luego de la siguiente manera: se entrega al sujeto una copia del memorando de información y del consentimiento firmado, la otra copia la conserva el médico investigador en un lugar inaccesible a terceros. Al final de las inclusiones o, a más tardar, al final de la búsqueda, se enviará una copia de cada formulario de consentimiento al proponente o su representante de acuerdo con los procedimientos comunicados a los investigadores de manera oportuna.

Realización de la visita: La visita de inclusión, proporcionada por el médico investigador, incluye:

• Examen clínico: peso, talla, temperatura, presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria, auscultación pulmonar.
• Espirometría con Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (FEV1), Capacidad Vital Forzada (FVC), Flujo Espiratorio Forzado entre 25 y 75% de FVC (FEF 25-75), Capacidad Residual Funcional (FRC), Capacidad Pulmonar Total (TLC) , el Volumen Residual (VR) y el Volumen de Reserva Espiratorio (ERV).
• Una medida del flujo espiratorio máximo (PEF).
• Demostración del uso del instrumento para medir parámetros de respiración espontánea (Ventilotel®, Aqsitania) así como su puesta en funcionamiento: en la visita de inclusión, la carcasa se conecta momentáneamente al lector de código de barras, se lee el código del paciente y se almacena en el caso que emitirá medidas con este código,
• Medición de la respiración en reposo con Ventilotel® y entrega del dispositivo al paciente.

Visitas de seguimiento:

Las visitas de seguimiento se realizarán al ritmo habitual definido para cada paciente según la edad de su trasplante o su estado (habitualmente: visitas mensuales el primer año postrasplante, trimestrales el segundo año). Estas visitas se realizarán de acuerdo con el seguimiento habitual salvo una medida adicional realizada con el Ventilotel®.

Medidas en casa:

En el domicilio del paciente, se le pedirá que mida la respiración en reposo con Ventilotel® por la mañana y por la noche, dos veces por semana y durante 1 año. Durante el primer mes se puede realizar una visita al domicilio del paciente si éste siente la necesidad de colaborar en el manejo del Ventilotel®. La medida consiste en respirar por la boca, durante unos 3 minutos en el ventilómetro, la nariz tapada con una pinza nasal. Luego, los datos se transmiten a los servidores de Aqsitania, que enviarán los datos directamente al e-CRF. Si la señal GSM se pierde temporalmente durante la medición, el Ventilotel® puede almacenar los datos respiratorios y enviarlos a Aqsitania más tarde cuando se devuelva la señal GSM. Durante una semana sin transmisión de datos, el referente de la CRA del sitio de donde nace el paciente llamará a Aqsitania para saber si la caja está conectada a la red. En este caso, la ausencia de datos resultará de una no observación del paciente en Ventilotel® y no se hará nada adicional. Si, por el contrario, el Ventilotel® aparece desconectado de los servidores de Aqsitania, se enviará una llamada al paciente para saber si ha desconectado el dispositivo porque ya no lo usa o si se ha averiado. Si está desenchufado, no se hará nada. Si falla (dispositivo enchufado pero no enciende o no transmite datos a pesar de la buena calidad de la red), la CRA realizará una visita domiciliaria para simplemente reemplazar el hardware defectuoso (sin motivar al paciente a usar el dispositivo). El paciente continúa usando el Spirotel proporcionado después del trasplante según lo recomendado por el equipo de trasplante. El Spirotel es un miniespirómetro para medir la Capacidad Vital Forzada (FVC), el Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (FEV1) y FEV1/FVC (maniobras forzadas).

Finalizar visita de búsqueda:

La visita de fin de estudio a los 12 meses corresponderá a la visita más cercana de 12 meses programada en el seguimiento habitual del paciente. Incluirá:

• Examen clínico: peso, talla, temperatura, presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria, auscultación pulmonar.
• Espirometría con Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (FEV1), Capacidad Vital Forzada (FVC), Flujo Espiratorio Forzado entre 25 y 75% de FVC (FEF 25-75), Capacidad Residual Funcional (FRC), Capacidad Pulmonar Total (TLC) , el Volumen Residual (VR) y el Volumen de Reserva Espiratorio (ERV).
• Una medida del flujo espiratorio máximo (PEF).
• Medida de respiración en reposo con Ventilotel® y entrega del dispositivo al CRA referente del estudio en el sitio.

Compendio de hospitalizaciones no planificadas:

Cualquier hospitalización adicional al cronograma de hospitalizaciones programadas para seguimiento será considerada como hospitalización no planificada. Se conservarán todas las causas de hospitalización no planificada. Las causas de las hospitalizaciones no programadas se informarán en los informes de hospitalización. Las consultas (programadas o no) no se incluirán en el criterio principal de valoración.

Ajustes de AMAR:

Los 8 marcadores "morfológicos" de Aqsitania que caracterizan la respiración en reposo son:

4 parámetros medidos en tiempos "inspiratorios"

• A1 Amplitud del frente inspiratorio
• B1 Asimetría del frente inspiratorio
• R1 Anarmonía del frente inspiratorio
• T1 Posición del frente inspiratorio 4 parámetros medidos en tiempos espiratorios
• A2 Amplitud del frente espiratorio
• B2 Asimetría del frente espiratorio
• R2 Anarmonía del frente espiratorio
• T2 Posición del frente espiratorio

Estos 8 parámetros se evalúan en cada uno de los ciclos respiratorios en reposo de un conjunto de 30 a 50 ciclos respiratorios consecutivos medidos de 2 a 3 minutos en un día por la mañana y por la noche. El valor medio y la desviación estándar de cada parámetro morfológico se evalúan en este conjunto de ciclos. Los valores de referencia de estos 8 parámetros se determinan para cada paciente durante la visita de inclusión. Los resultados de cada medida en casa se expresan en valores absolutos y en porcentaje de variación respecto a los valores de referencia. Estos 8 parámetros se analizan solos o combinados en diferentes momentos antes de cada evento. Además de los 8 parámetros específicos, también se miden el volumen corriente y la frecuencia respiratoria, así como la estabilidad del Perfil Respiratorio Personal. Los parámetros AMARS y las hospitalizaciones no planificadas se codificarán de forma independiente en el e-CRF: los parámetros AMARS se transferirán automáticamente al e-CRF; Hospitalizaciones codificadas por un asociado de investigación clínica. El análisis estadístico se realizará después de congelada la base de datos y el estadístico que analiza los datos no habrá participado en la codificación de los eventos.

Aspectos estadísticos:

1. Análisis gráfico de la evolución de los parámetros de respiración en reposo según la ocurrencia de hospitalizaciones no planificadas:

   • por paciente,
   • en general.

   Este análisis gráfico se realizará para cada uno de los 8 parámetros de la respiración normal, así como para algunas asociaciones de parámetros. Este paso identificará qué parámetros o asociaciones de parámetros fluctúan según la ocurrencia de hospitalizaciones no planificadas (poder predictivo), así como el tiempo en días entre la fluctuación del parámetro y la hospitalización.

2. Análisis de curvas ROC: estas curvas ROC se realizarán solo para parámetros o asociaciones de parámetros que hayan mostrado un poder predictivo en el paso 1. Las curvas ROC determinarán el umbral de discriminación de los parámetros o combinación de parámetros que proporcione la mejor sensibilidad y la mejor especificidad para la predicción de hospitalizaciones. También se determinará el PPV y el VPN. Se realizará una validación interna mediante una técnica de bootstrap. Esta validación interna permitirá evaluar el sesgo de optimismo. Se realizará una calibración mediante un análisis de Hosmer-Lemeshow u otro modelo adecuado.
3. Análisis de varianza de ANOVA y prueba de Bonferroni: este paso se realizará solo para parámetros o asociaciones de parámetros que hayan mostrado un poder predictivo en el paso 1. ANOVA identificará factores que influyen en parámetros o asociaciones de parámetros como la gravedad del síndrome de bronquiolitis obliterante o restrictiva. discapacidad.
4. Cálculo de los coeficientes de correlación (coeficiente de Pearson o Spearman, según las variables sigan una distribución normal) entre los parámetros de la espirometría clásica y los de la respiración en reposo.