Validation de la fonction respiratoire des greffes pulmonaires pour anticiper les hospitalisations non planifiées (TRANSADOM)

Le rejet cellulaire et/ou humoral aigu et les infections précoces du greffon après une greffe pulmonaire (<2,5 ans) sont fréquents et peuvent entraîner un dysfonctionnement chronique de l'organe greffé ou un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire, CLAD. Ces complications augmentent le nombre d'hospitalisations imprévues et potentiellement mortelles. Une surveillance régulière plurihebdomadaire de la fonction respiratoire est nécessaire pour détecter précocement ces complications et rendre leur prise en charge plus efficace et moins coûteuse. Le suivi par micro spiromètres à expirations forcées à domicile s'est avéré difficile à réaliser (dépendant du patient et de l'effort), souvent mal coordonné (transmission des données aux praticiens) et peu sensible dans la prédiction des complications post-greffe. Aqsitania a développé une analyse innovante des signaux respiratoires au repos. Cette analyse innovante est appelée "Analyse Morphologique Anharmonique des Signaux Respiratoires (AMARS)". Cette analyse automatisée est basée sur une mesure de la respiration recueillie par un appareil de spirométrie communiquant et permettant une télésurveillance à domicile (Ventilotel®). Nous émettons l'hypothèse que cette analyse morphologique anharmonique des signaux respiratoires au repos pourrait prédire les hospitalisations non planifiées et permettre un suivi plus fiable des patients transplantés pulmonaires.

Bénéfice(s) individuel(s) : D'un point de vue individuel, il s'agit d'une étude descriptive sans bénéfice direct attendu pour les patients participant à la recherche. Néanmoins, si l'hypothèse se confirme, les bénéfices pour les patients greffés seront considérables car une prédiction de la survenue de complications post-greffe à un stade beaucoup plus précoce, probablement infra-clinique, permettrait une prise en charge plus efficace donc un meilleur pronostic de ces patients greffés. A cela s'ajoute l'avantage du système de télécommunication qui permettra une transmission fiable et automatisée des paramètres évalués à domicile, ce qui peut améliorer la coordination des soins et la réactivation des soignants. Enfin, il est possible de mettre l'accent sur la sécurité médicale et psychologique du patient par l'utilisation de cet appareil, qui est un élément important pour ce type de situation à risque.

Bénéfice(s) collectif(s) : Sous réserve que des études randomisées ultérieures le confirment, il est probable que la surveillance de la fonction respiratoire par cet appareil connecté innovant réduise significativement la morbi-mortalité du suivi post-greffe. Les avantages collectifs sont aussi économiques. Des économies importantes sur le recours aux soins et les hospitalisations évitées ou réduites en prévision du risque de complications graves suite à une transplantation pulmonaire peuvent être attendues de ce nouveau mode de surveillance. L'enjeu serait d'augmenter significativement le rapport coût-efficacité de cette thérapeutique coûteuse en 2015 pour avoir à terme un QALY < 100 000 €.

Bénéfices attendus : Si l'analyse de la respiration à domicile permet de prédire les complications après une greffe pulmonaire, il faudra alors démontrer qu'une stratégie de prise en charge précoce, probablement infraclinique et basée sur cette analyse, évite les complications post-greffe, réduit la morbi-mortalité et les soins aux patients transplantés pulmonaires. Les résultats de cette recherche sont donc considérables.

Dispositif médical utilisé en recherche :

L'appareil utilisé pour la surveillance à domicile de la fonction respiratoire des patients transplantés pulmonaires sera Ventilotel®, développé par Aqsitania et fabriqué par Thor Medical Systems, un fabricant internationalement reconnu de ce type d'équipement. Cet appareil est marqué CE et classe IIa. Ventilotel® est un appareil communicant permettant de mesurer la fonction respiratoire d'un patient en ventilation calme. La mesure consiste à respirer un patient par la bouche, pendant environ 3 minutes dans un ventilomètre, le nez bouché par un pince-nez. La mesure prise est transmise, anonymisée, par le réseau GSM 3G à la plateforme d'analyse numérique d'Aqsitania pour le traitement du signal et le calcul des marqueurs associés. Ensuite, la plateforme envoie les données directement dans l'e-CRF. Le Ventilotel® est composé de 3 parties principales : 1. un ventilomètre ou pneumotachographe à ultrasons USB, destiné à la mesure proprement dite (2 variantes de coque : renforcée en silicone, ou légère). Le tube en plastique blanc qui le traverse est l'endroit où le patient va respirer, protégé par un filtre antiviral/antibactérien à changer tous les mois. 2. un boîtier informatique pour piloter le ventilomètre et pour transmettre les informations acquises à la plate-forme d'analyse des signaux à distance. 3. un lecteur code-barres USB, destiné à lire le code-barres du dossier papier du patient, pour effectuer une mesure pour laquelle on souhaite demander un calcul des biomarqueurs Aqsitania. Il est livré avec un réducteur de port USB à utiliser avec le boîtier de l'ordinateur.

Sélection des patients :

Dans le mois qui précède une hospitalisation programmée pour évaluation, le médecin investigateur valide les premiers critères d'éligibilité sur la base du dossier médical du patient. En cas d'éligibilité, l'ARC appelle le patient pour l'informer de l'éventuelle participation au protocole et donne une première information sur le protocole. Il lui adresse la note d'information par voie postale avec un délai d'au moins une semaine entre la réception du courrier et l'hospitalisation envisagée. Lors de l'hospitalisation programmée pour évaluation, le médecin investigateur réinforme le patient et répond à toutes ses questions concernant l'objectif, la nature des contraintes, les risques prévisibles et les bénéfices attendus de la recherche. Elle précise également les droits du sujet dans le cadre de la recherche biomédicale. Le médecin investigateur est chargé d'obtenir le consentement éclairé du sujet. Le formulaire de consentement doit être signé préalablement à tout examen clinique ou paraclinique requis par la recherche.

Visite d'intégration :

Obtention du consentement : Si le participant donne son accord de participation, le participant et l'investigateur inscrivent leurs nom et prénom en clair, datent et signent le formulaire de consentement en deux exemplaires originaux. Les différents exemplaires de la note d'information et du formulaire de consentement sont alors distribués comme suit : un exemplaire de la note d'information et du consentement signé est remis au sujet, l'autre exemplaire est conservé par le médecin investigateur dans un lieu inaccessible aux tiers. À la fin des inclusions ou au plus tard à la fin de la recherche, une copie de chaque formulaire de consentement est transmise au promoteur ou à son représentant selon des modalités communiquées aux enquêteurs en temps opportun.

Déroulement de la visite : La visite d'inclusion, assurée par le médecin investigateur, comprend :

• Examen clinique : poids, taille, température, tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire.
• Spirométrie avec Volume Expiratoire Forcé en 1 seconde (FEV1), Capacité Vitale Forcée (FVC), Débit Expiratoire Forcé entre 25 et 75% de FVC (FEF 25-75), Capacité Résiduelle Fonctionnelle (FRC), la Capacité Pulmonaire Totale (TLC) , le Volume Résiduel (VR) et le Volume de Réserve Expiratoire (ERV).
• Une mesure du débit expiratoire de pointe (PEF).
• Une démonstration de l'utilisation de l'appareil de mesure des paramètres respiratoires spontanés (Ventilotel®, Aqsitania) ainsi que sa mise en service : à la visite d'inclusion, le boîtier est connecté momentanément au lecteur code barre, Le code patient est lu et stocké dans le boîtier qui émettra des mesures avec ce code,
• Une mesure de la respiration au repos avec Ventilotel® et remise de l'appareil au patient.

Visites de suivi :

Les visites de suivi se feront au rythme habituel défini pour chaque patient en fonction de l'âge de sa greffe ou de son statut (habituellement : visites mensuelles la première année post-greffe, trimestrielles la deuxième année). Ces visites seront conformes au suivi habituel sauf mesure complémentaire réalisée avec le Ventilotel®.

Mesures à domicile :

Au domicile du patient, il sera demandé au patient de mesurer sa respiration au repos avec Ventilotel® matin et soir, 2 fois par semaine et pendant 1 an. Au cours du premier mois, une visite au domicile du patient peut être effectuée si le patient ressent le besoin d'aider à la manipulation du Ventilotel®. La mesure consiste à respirer par la bouche, pendant environ 3 minutes dans le ventilomètre, le nez bouché par un pince-nez. Ensuite, les données sont transmises aux serveurs d'Aqsitania, qui enverront les données directement à l'e-CRF. Si le signal GSM est temporairement perdu pendant la mesure, le Ventilotel® peut stocker les données respiratoires et les envoyer ultérieurement à Aqsitania lorsque le signal GSM est de retour. Pendant une semaine sans transmission de données, le CRA référent du site dont est issu le patient va appeler Aqsitania afin de savoir si la box est connectée au réseau. Dans ce cas, l'absence de données résultera d'un non-respect du patient chez Ventilotel® et rien ne sera fait en plus. Si au contraire le Ventilotel® apparaît déconnecté des serveurs Aqsitania, un appel sera envoyé au patient afin de savoir s'il a déconnecté l'appareil car il ne l'utilise plus ou s'il est en panne. S'il est débranché, rien ne sera fait. En cas de panne (appareil branché mais ne démarre pas ou ne transmet pas de données malgré une bonne qualité du réseau), une visite à domicile sera effectuée par l'ARC pour simplement remplacer le matériel défectueux (sans motiver le patient à utiliser l'appareil). Le patient continue à utiliser le Spirotel fourni après la greffe tel que recommandé par l'équipe de greffe. Le Spirotel est un mini-spiromètre permettant de mesurer la Capacité Vitale Forcée (FVC), le Volume Expiratoire Forcé en 1 seconde (FEV1) et le FEV1/FVC (manœuvres forcées).

Terminer la visite de recherche :

La visite de fin d'étude à 12 mois correspondra à la visite la plus proche de 12 mois programmée dans le suivi habituel du patient. Il comprendra :

• Examen clinique : poids, taille, température, tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire.
• Spirométrie avec Volume Expiratoire Forcé en 1 seconde (FEV1), Capacité Vitale Forcée (FVC), Débit Expiratoire Forcé entre 25 et 75% de FVC (FEF 25-75), Capacité Résiduelle Fonctionnelle (FRC), la Capacité Pulmonaire Totale (TLC) , le Volume Résiduel (VR) et le Volume de Réserve Expiratoire (ERV).
• Une mesure du débit expiratoire de pointe (PEF).
• Une mesure de la respiration au repos avec Ventilotel® et remise de l'appareil à l'ARC référent de l'étude sur le site.

Recueil des hospitalisations non programmées :

Toute hospitalisation supplémentaire au calendrier des hospitalisations prévues pour le suivi sera considérée comme une hospitalisation non planifiée. Toutes les causes d'hospitalisation non programmée seront retenues. Les causes des hospitalisations imprévues seront signalées dans les rapports d'hospitalisation. Les consultations (programmées ou non) ne seront pas incluses dans le critère principal.

Paramètres AMARS :

Les 8 marqueurs "morphologiques" d'Aqsitania caractérisant la respiration au repos sont :

4 paramètres mesurés aux temps "inspiratoires"

• A1 Amplitude du front inspiratoire
• B1 Asymétrie du front inspiratoire
• R1 Anharmonicité du front inspiratoire
• T1 Position du front inspiratoire 4 paramètres mesurés aux temps expiratoires
• A2 Amplitude du front expiratoire
• B2 Asymétrie du front expiratoire
• R2 Anharmonicité du front expiratoire
• T2 Position du front expiratoire

Ces 8 paramètres sont évalués sur chacun des cycles respiratoires au repos d'un ensemble de 30 à 50 cycles respiratoires consécutifs mesurés de 2 à 3 minutes sur une journée le matin et le soir. La valeur moyenne et l'écart type de chaque paramètre morphologique sont évalués sur cet ensemble de cycles. Les valeurs de référence de ces 8 paramètres sont déterminées pour chaque patient lors de la visite d'inclusion. Les résultats de chaque mesure à domicile sont exprimés en valeurs absolues et en pourcentage d'écart par rapport aux valeurs de référence. Ces 8 paramètres sont analysés seuls ou combinés à des moments différents avant chaque événement. En plus des 8 paramètres spécifiques, le volume courant et la fréquence respiratoire sont également mesurés ainsi que la stabilité du Profil Respiratoire Personnel. Les paramètres AMARS et les hospitalisations non planifiées seront codés indépendamment dans l'e-CRF : les paramètres AMARS seront automatiquement transférés dans l'e-CRF ; Hospitalisations codées par un attaché de recherche clinique. L'analyse statistique sera effectuée après le gel de la base de données et le statisticien qui analyse les données n'aura pas participé au codage des événements.

Aspects statistiques :

1. Analyse graphique de l'évolution des paramètres de respiration au repos en fonction de la survenue d'hospitalisations non programmées :

   • par malade,
   • global.

   Cette analyse graphique sera effectuée pour chacun des 8 paramètres de la respiration normale ainsi que pour certaines associations de paramètres. Cette étape permettra d'identifier quels paramètres ou associations de paramètres fluctuent en fonction de la survenue d'hospitalisations non planifiées (pouvoir prédictif), ainsi que le temps en jours entre la fluctuation du paramètre et l'hospitalisation.

2. Analyse des courbes ROC : Ces courbes ROC seront réalisées uniquement pour les paramètres ou associations de paramètres ayant montré un pouvoir prédictif à l'étape 1. Les courbes ROC vont déterminer le seuil de discrimination des paramètres ou combinaison de paramètres qui offre la meilleure sensibilité et la meilleure spécificité pour la prédiction des hospitalisations. La VPP et la VAN seront également déterminées. Une validation interne à l'aide d'une technique de bootstrap sera effectuée. Cette validation interne permettra d'évaluer le biais d'optimisme. Un étalonnage sera effectué par une analyse Hosmer-Lemeshow ou un autre modèle approprié.
3. Analyse de variance ANOVA et test de Bonferroni : Cette étape sera effectuée uniquement pour les paramètres ou associations de paramètres ayant montré un pouvoir prédictif à l'étape 1. L'ANOVA permettra d'identifier les facteurs influençant les paramètres ou associations de paramètres tels que la sévérité du syndrome de bronchiolite oblitérante ou déficience.
4. Calcul des coefficients de corrélation (coefficient de Pearson ou de Spearman, selon que les variables suivent une loi normale) entre les paramètres de la spirométrie classique et ceux de la respiration au repos.