Validace respirační funkce plicních transplantací pro předvídání neplánovaných hospitalizací (TRANSADOM)

Akutní buněčná a/nebo humorální rejekce a časné infekce štěpu po transplantaci plic (<2,5 roku) jsou běžné a mohou vést k chronické dysfunkci transplantovaného orgánu nebo chronické dysfunkci plicního aloštěpu, CLAD. Tyto komplikace zvyšují počet neplánovaných a život ohrožujících hospitalizací. Pravidelné vícetýdenní monitorování respiračních funkcí je nezbytné pro včasné odhalení těchto komplikací a pro zefektivnění a zlevnění jejich léčby. Monitorování pomocí mikrospirometrů s nuceným výdechem doma se ukázalo jako obtížné (závislé na pacientovi a vynaloženém úsilí), často špatně koordinované (přenos dat praktikům) a necitlivé v predikci potransplantačních komplikací. Aqsitania vyvinula inovativní analýzu respiračních signálů v klidu. Tato inovativní analýza se nazývá "Anharmonická morfologická analýza respiračních signálů (AMARS)". Tato automatizovaná analýza je založena na měření dýchání shromážděného spirometrickým zařízením, které komunikuje a umožňuje vzdálené monitorování domácnosti (Ventilotel®). Předpokládáme, že tato anharmonická morfologická analýza klidových respiračních signálů by mohla předpovědět neplánované hospitalizace a umožnit spolehlivější sledování pacientů po transplantaci plic.

Individuální přínos(y): Z individuálního hlediska se jedná o deskriptivní studii, u níž se neočekává žádný přímý přínos pro pacienty účastnící se výzkumu. Pokud se však hypotéza potvrdí, přínosy pro transplantované pacienty budou značné, protože predikce výskytu potransplantačních komplikací v mnohem časnějším stadiu, pravděpodobně infraklinickém, by umožnila efektivnější léčbu a tím lepší prognózu tito pacienti transplantovali. K tomu se přidává výhoda telekomunikačního systému, který umožní spolehlivý a automatizovaný přenos parametrů vyhodnocovaných doma, což může zlepšit koordinaci péče a reaktivaci pečovatelů. V neposlední řadě je možné při používání tohoto zařízení zdůraznit zdravotní a psychickou bezpečnost pacienta, což je důležitý prvek pro tento typ rizikových situací.

Kolektivní přínos(y): Pokud to následné randomizované studie potvrdí, je pravděpodobné, že monitorování respiračních funkcí tímto inovativním připojeným zařízením významně sníží morbiditu a mortalitu potransplantačního sledování. Kolektivní dávky jsou také ekonomické. Od tohoto nového způsobu sledování lze očekávat významné úspory ve využívání péče a zamezení nebo snížení hospitalizací v očekávání rizika závažných komplikací po transplantaci plic. Výzvou by bylo výrazně zvýšit nákladovou efektivitu tohoto nákladného terapeutika v roce 2015, aby nakonec dosáhla QALY < 100 000 EUR.

Očekávané přínosy: Pokud analýza dýchání v domácím prostředí umožní predikovat komplikace po transplantaci plic, bude pak nutné prokázat, že strategie časného managementu, pravděpodobně subklinická a založená na této analýze, Zamezit potransplantačním komplikacím, snížit morbiditu a mortalitu a péče o pacienty po transplantaci plic. Výsledky tohoto výzkumu jsou tedy značné.

Zdravotnický prostředek používaný ve výzkumu:

Zařízením používaným pro domácí monitorování respiračních funkcí pacientů po transplantaci plic bude Ventilotel® vyvinutý společností Aqsitania a vyráběný společností Thor Medical Systems, mezinárodně uznávaným výrobcem tohoto typu zařízení. Toto zařízení je označeno CE a třídou IIa. Ventilotel® je komunikující zařízení pro měření dechové funkce pacienta v klidné ventilaci. Opatření spočívá v dýchání pacienta ústy, po dobu asi 3 minut ve ventilometru, nos ucpaný nosní svorkou. Přijaté opatření je přenášeno, anonymizováno, sítí GSM 3G do platformy digitální analýzy společnosti Aqsitania pro zpracování signálu a výpočet souvisejících markerů. Poté platforma odešle data přímo do e-CRF. Ventilotel® se skládá ze 3 hlavních částí: 1. USB ultrazvukového ventilometru nebo pneumotachografu, určeného pro samotné měření (2 varianty trupu: vyztužený silikonem, nebo lehký). Bílá plastová trubice skrz něj je místem, kde bude pacient dýchat, chráněné antivirovým / antibakteriálním filtrem, který se každý měsíc mění. 2. počítačová skříň pro ovládání ventilometru a pro přenos získaných informací do platformy pro analýzu vzdáleného signálu. 3. USB čtečka čárových kódů, určená ke čtení čárového kódu z papírové složky pacienta, k provedení měření, pro které je požadováno vyžádat výpočet biomarkerů Aqsitania. Dodává se s redukci USB portu pro použití s ​​počítačovou skříní.

Výběr pacienta:

V měsíci předcházejícím plánované hospitalizaci za účelem posouzení vyšetřující lékař ověří první kritéria způsobilosti na základě lékařského záznamu pacienta. V případě způsobilosti CRA zavolá pacientovi, aby jej informoval o možné účasti na protokolu a poskytne prvotní informaci o protokolu. Informační lístek mu zasílá poštou s minimálně týdenním zpožděním mezi přijetím pošty a plánovanou hospitalizací. Během hospitalizace plánované k posouzení vyšetřující lékař pacienta znovu informuje a odpovídá na všechny jeho otázky týkající se cíle, povahy omezení, předvídatelných rizik a očekávaných přínosů výzkumu. Rovněž specifikuje práva subjektu v kontextu biomedicínského výzkumu. Vyšetřující lékař je odpovědný za získání informovaného informovaného souhlasu subjektu. Formulář souhlasu musí být podepsán před jakýmkoli klinickým nebo paraklinickým vyšetřením, které výzkum vyžaduje.

Inkluzní návštěva:

Získání souhlasu: Pokud účastník souhlasí s účastí, účastník a zkoušející uvedou zřetelně svá jména a příjmení, datum a podepíší formulář souhlasu ve dvou originálech. Jednotlivé kopie informačního memoranda a formuláře souhlasu jsou pak distribuovány takto: kopie informačního memoranda a podepsaného souhlasu je předána subjektu, druhá kopie je uchovávána vyšetřujícím lékařem na místě nepřístupném třetím osobám. Na konci zařazení nebo nejpozději na konci vyhledávání bude kopie každého formuláře souhlasu zaslána navrhovateli nebo jeho zástupci podle postupů, které byly včas sděleny vyšetřovatelům.

Průběh návštěvy: Inkluzní návštěva, kterou provádí vyšetřující lékař, zahrnuje:

• Klinické vyšetření: váha, výška, teplota, krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence, auskultace plic.
• Spirometrie s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1), nucenou vitální kapacitou (FVC), nuceným výdechovým průtokem mezi 25 a 75 % FVC (FEF 25-75), funkční reziduální kapacitou (FRC), celkovou kapacitou plic (TLC) , zbytkový objem (VR) a exspirační rezervní objem (ERV).
• Míra maximálního výdechového průtoku (PEF).
• Ukázka použití přístroje pro měření parametrů spontánního dýchání (Ventilotel®, Aqsitania) i jeho uvedení do provozu: při inkluzní návštěvě je pouzdro na chvíli připojeno ke čtečce čárového kódu, kód pacienta je načten a uložen do pouzdro, které bude vydávat měření s tímto kódem,
• Měření dýchání v klidu pomocí Ventilotel® a dodání přístroje pacientovi.

Následné návštěvy:

Následné návštěvy budou probíhat v obvyklém rytmu definovaném pro každého pacienta podle věku jeho transplantace nebo jeho stavu (obvykle: měsíční návštěvy první potransplantační rok, čtvrtletní druhý rok). Tyto návštěvy proběhnou v souladu s běžnými následnými opatřeními s výjimkou dodatečného opatření provedeného s Ventilotel®.

Opatření doma:

U pacienta doma bude pacient vyzván k měření dýchání v klidu pomocí Ventilotelu ráno a večer, dvakrát týdně a po dobu 1 roku. Během prvního měsíce může být provedena návštěva u pacienta doma, pokud pacient cítí potřebu pomoci při manipulaci s Ventilotelem®. Opatření spočívá v dýchání ústy po dobu asi 3 minut ve ventilometru, nos ucpaný nosní sponou. Poté jsou data přenesena na servery Aqsitania, které odešlou data přímo do e-CRF. Pokud se během měření dočasně ztratí GSM signál, Ventilotel® může uložit data o dýchání a odeslat je do Aqsitania později, když se GSM signál vrátí. Během týdne bez přenosu dat zavolá referent CRA místa, ze kterého se pacient narodil, Aqsitania, aby zjistil, zda je box připojen k síti. Absence dat bude v tomto případě důsledkem nerespektování pacienta ve Ventilotelu® a navíc se nic neudělá. Pokud se naopak zdá, že Ventilotel® je odpojen od serverů Aqsitania, bude pacientovi zasláno volání, aby se zjistilo, zda zařízení odpojil, protože jej již nepoužívá nebo zda se porouchalo. Pokud je odpojen, nic se neudělá. Pokud selže (zařízení je zapojeno, ale nestartuje nebo nepřenáší data navzdory dobré kvalitě sítě), provede CRA domácí návštěvu za účelem jednoduché výměny vadného hardwaru (bez motivace pacienta zařízení používat). Pacient pokračuje v užívání spirotelu poskytnutého po transplantaci podle doporučení transplantačního týmu. Spirotel je minispirometr pro měření vynucené vitální kapacity (FVC), nuceného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) a FEV1/FVC (vynucené manévry).

Ukončit vyhledávací návštěvu:

Návštěva na konci studie po 12 měsících bude odpovídat nejbližší návštěvě za 12 měsíců naprogramované při obvyklém sledování pacienta. Bude zahrnovat:

• Klinické vyšetření: váha, výška, teplota, krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence, auskultace plic.
• Spirometrie s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1), nucenou vitální kapacitou (FVC), nuceným výdechovým průtokem mezi 25 a 75 % FVC (FEF 25-75), funkční reziduální kapacitou (FRC), celkovou kapacitou plic (TLC) , zbytkový objem (VR) a exspirační rezervní objem (ERV).
• Míra maximálního exspiračního průtoku (PEF).
• Měření klidového dýchání pomocí Ventilotel® a dodání zařízení referentovi studie CRA na místě.

Přehled neplánovaných hospitalizací:

Jakákoli hospitalizace nad rámec harmonogramu hospitalizací plánovaných na sledování bude považována za neplánovanou hospitalizaci. Všechny příčiny neplánované hospitalizace budou zachovány. Příčiny neplánovaných hospitalizací budou uvedeny ve zprávách o hospitalizaci. Konzultace (naprogramované nebo nenaprogramované) nebudou zahrnuty do primárního koncového bodu.

Nastavení AMARS:

8 "morfologických" markerů Aqsitania charakterizujících dýchání v klidu je:

4 parametry měřené v "inspiračních" časech

• A1 Amplituda inspirační fronty
• B1 Asymetrie nádechové fronty
• R1 Anharmonicita inspirační fronty
• T1 Poloha nádechové fronty 4 parametry měřené ve výdechových časech
• A2 Amplituda výdechové fronty
• B2 Asymetrie výdechové fronty
• R2 Anharmonicita výdechové fronty
• T2 Poloha výdechové fronty

Těchto 8 parametrů se hodnotí v každém z klidových dechových cyklů v souboru 30 až 50 po sobě jdoucích dechových cyklů měřených od 2 do 3 minut denně ráno a večer. V tomto souboru cyklů se vyhodnotí střední hodnota a standardní odchylka každého morfologického parametru. Referenční hodnoty těchto 8 parametrů jsou stanoveny pro každého pacienta během inkluzní návštěvy. Výsledky každého domácího měření jsou vyjádřeny v absolutních hodnotách a v procentech odchylek ve srovnání s referenčními hodnotami. Těchto 8 parametrů je analyzováno samostatně nebo kombinováno v různých časech před každou událostí. Kromě 8 specifických parametrů se měří také dechový objem a dechová frekvence a také stabilita osobního respiračního profilu. Parametry AMARS a neplánované hospitalizace budou v e-CRF kódovány nezávisle: parametry AMARS budou automaticky přeneseny do e-CRF; Hospitalizace kódované spolupracovníkem klinického výzkumu. Statistická analýza bude provedena po zmrazení databáze a statistik, který data analyzuje, se nebude podílet na kódování událostí.

Statistické aspekty:

1. Grafický rozbor vývoje parametrů klidového dechu podle výskytu neplánovaných hospitalizací:

   • na pacienta,
   • celkově.

   Tato grafická analýza bude provedena pro každý z 8 parametrů normálního dýchání a také pro některé asociace parametrů. Tento krok identifikuje, které parametry nebo asociace parametrů kolísají podle výskytu neplánovaných hospitalizací (prediktivní síla) a také doby ve dnech mezi kolísáním parametru a hospitalizací.

2. Analýza křivky ROC: Tyto křivky ROC budou provedeny pouze pro parametry nebo asociace parametrů, které v kroku 1 prokázaly prediktivní schopnost. ROC křivky určí práh diskriminace parametrů nebo kombinace parametrů, které poskytují nejlepší senzitivitu a nejlepší specificitu pro predikci hospitalizací. Budou také stanoveny PPV a NPV. Bude provedena interní validace pomocí bootstrap techniky. Tato interní validace umožní vyhodnotit předpojatost k optimismu. Kalibrace bude provedena Hosmer-Lemeshow analýzou nebo jiným vhodným modelem.
3. Analýza rozptylu ANOVA a Bonferroniho test: Tento krok bude proveden pouze pro parametry nebo asociace parametrů, které prokázaly prediktivní schopnost v kroku 1. ANOVA identifikuje faktory ovlivňující parametry nebo asociace parametrů, jako je závažnost syndromu bronchiolitis obliterans nebo restriktivní poškození.
4. Výpočet korelačních koeficientů (Pearsonův nebo Spearmanův koeficient, v závislosti na tom, zda proměnné sledují normální rozdělení) mezi parametry klasické spirometrie a klidovým dýcháním.