Convalida della funzione respiratoria dei trapianti polmonari per anticipare i ricoveri non programmati (TRANSADOM)

Il rigetto cellulare e/o umorale acuto e le infezioni precoci del trapianto dopo il trapianto polmonare (<2,5 anni) sono comuni e possono portare a disfunzione cronica dell'organo trapiantato o disfunzione cronica del polmone allotrapianto, CLAD. Queste complicazioni aumentano il numero di ricoveri non pianificati e potenzialmente letali. È necessario un regolare monitoraggio plurisettimanale della funzione respiratoria per rilevare precocemente queste complicanze e per rendere la loro gestione più efficace e meno costosa. Il monitoraggio con microspirometri con espirazioni forzate domiciliari si è rivelato di difficile esecuzione (dipendente dal paziente e dallo sforzo), spesso poco coordinato (trasmissione dei dati agli operatori) e poco sensibile nella previsione delle complicanze post-trapianto. Aqsitania ha sviluppato un'innovativa analisi dei segnali respiratori a riposo. Questa analisi innovativa si chiama "Analisi Morfologica Anarmonica dei Segnali Respiratori (AMARS)". Questa analisi automatizzata si basa su una misurazione della respirazione raccolta da un dispositivo spirometrico che comunica e consente un monitoraggio domiciliare remoto (Ventilotel®). Ipotizziamo che questa analisi morfologica anarmonica dei segnali respiratori a riposo possa prevedere ricoveri non programmati e consentire un monitoraggio più affidabile dei pazienti trapiantati polmonari.

Beneficio/i individuale/i: da un punto di vista individuale, questo è uno studio descrittivo senza alcun beneficio diretto previsto per i pazienti che partecipano alla ricerca. Tuttavia, se l'ipotesi fosse confermata, i benefici per i pazienti trapiantati sarebbero notevoli perché una previsione dell'insorgenza delle complicanze post-trapianto in una fase molto più precoce, probabilmente infraclinica, consentirebbe una gestione più efficiente quindi una migliore prognosi per questi pazienti sono stati innestati. A questo si aggiunge il vantaggio del sistema di telecomunicazione che consentirà una trasmissione affidabile e automatizzata dei parametri valutati a casa, che può migliorare il coordinamento delle cure e la riattivazione degli operatori sanitari. Infine, è possibile sottolineare la sicurezza medica e psicologica del paziente attraverso l'uso di questo dispositivo, che è un elemento importante per questo tipo di situazione rischiosa.

Beneficio/i collettivo/i: a condizione che successivi studi randomizzati lo confermino, è probabile che il monitoraggio della funzione respiratoria mediante questo innovativo dispositivo connesso ridurrà significativamente la morbilità e la mortalità del follow-up post-trapianto. I benefici collettivi sono anche economici. Da questa nuova modalità di sorveglianza ci si può aspettare un risparmio significativo nell'uso delle cure e dei ricoveri evitati o ridotti in previsione del rischio di gravi complicanze a seguito di trapianto polmonare. La sfida consisterebbe nell'aumentare significativamente l'efficacia in termini di costi di questa costosa terapia nel 2015 per avere infine un QALY <100.000 €.

Benefici attesi: se l'analisi della respirazione domiciliare consente di prevedere le complicanze dopo un trapianto polmonare, sarà quindi necessario dimostrare che una strategia di gestione precoce, probabilmente subclinica e basata su questa analisi, eviti le complicanze post-trapianto, riduca la morbilità e la mortalità e l'assistenza ai pazienti sottoposti a trapianto di polmone. I risultati di questa ricerca sono quindi notevoli.

Dispositivo medico utilizzato nella ricerca:

Il dispositivo utilizzato per il monitoraggio domiciliare della funzione respiratoria dei pazienti sottoposti a trapianto polmonare sarà Ventilotel®, sviluppato da Aqsitania e prodotto da Thor Medical Systems, produttore riconosciuto a livello internazionale di questo tipo di apparecchiature. Questo dispositivo è contrassegnato CE e classe IIa. Ventilotel® è un dispositivo comunicante per misurare la funzione respiratoria di un paziente in ventilazione calma. La misura consiste nel respirare un paziente per bocca, per circa 3 minuti in un ventilometro, il naso bloccato da una clip nasale. La misura rilevata viene trasmessa, anonimizzata, dalla rete GSM 3G alla piattaforma di analisi digitale di Aqsitania per l'elaborazione del segnale e il calcolo dei marker associati. Quindi la piattaforma invia i dati direttamente nella e-CRF. Il Ventilotel® è composto da 3 parti principali: 1. un ventilometro o pneumotacografo a ultrasuoni USB, destinato alla misurazione stessa (2 varianti di scafo: rinforzato con silicone o leggero). Il tubo di plastica bianca che lo attraversa è il luogo in cui il paziente respirerà, protetto da un filtro antivirale/antibatterico da cambiare ogni mese. 2. un case informatico per il controllo del ventilometro e per la trasmissione delle informazioni acquisite alla piattaforma di analisi remota del segnale. 3. un lettore di codici a barre USB, progettato per leggere il codice a barre della cartella cartacea del paziente, per eseguire una misurazione per la quale si desidera richiedere un calcolo dei biomarcatori Aqsitania. Viene fornito con un riduttore per porta USB da utilizzare con il case del computer.

Selezione del paziente:

Nel mese che precede un ricovero programmato per la valutazione, il medico inquirente convalida i primi criteri di ammissibilità sulla base della cartella clinica del paziente. In caso di idoneità, il CRA chiama il paziente per informarlo dell'eventuale partecipazione al protocollo e fornisce una prima informativa sul protocollo. Gli invia la nota informativa per posta con un ritardo di almeno una settimana tra il ricevimento della mail e il previsto ricovero. Durante il ricovero programmato per la valutazione, il medico sperimentatore informa nuovamente il paziente e risponde a tutte le sue domande riguardanti l'obiettivo, la natura dei vincoli, i rischi prevedibili ei benefici attesi della ricerca. Specifica inoltre i diritti del soggetto nell'ambito della ricerca biomedica. Il medico sperimentatore è responsabile dell'ottenimento del consenso informato informato del soggetto. Il modulo di consenso deve essere firmato prima di qualsiasi esame clinico o paraclinico richiesto dalla ricerca.

Visita di inclusione:

Ottenimento del consenso: se il partecipante dà il proprio accordo di partecipazione, il partecipante e lo sperimentatore inseriscono il loro nome e cognome in chiaro, datano e firmano il modulo di consenso in due copie originali. Le diverse copie dell'informativa e del modulo di consenso vengono poi distribuite come segue: una copia dell'informativa e del consenso firmato viene consegnata al soggetto, l'altra copia viene conservata dal medico inquirente in luogo inaccessibile a terzi. Al termine degli inserimenti o al più tardi al termine della perquisizione, copia di ciascun modulo di assenso è trasmessa al proponente o suo delegato secondo modalità tempestivamente comunicate agli inquirenti.

Svolgimento della visita: La visita di inclusione, erogata dal medico ricercatore, comprende:

• Esame clinico: peso, altezza, temperatura, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, auscultazione polmonare.
• Spirometria con Volume Espiratorio Forzato in 1 secondo (FEV1), Capacità Vitale Forzata (FVC), Flusso Espiratorio Forzato tra il 25 e il 75% di FVC (FEF 25-75), Capacità Funzionale Residua (FRC), Capacità Polmonare Totale (TLC) , il Volume Residuo (VR) e il Volume di Riserva Espiratoria (ERV).
• Una misura del picco di flusso espiratorio (PEF).
• Dimostrazione dell'utilizzo dello strumento per la misurazione dei parametri respiratori spontanei (Ventilotel®, Aqsitania) e della sua messa in funzione: alla visita di inclusione, l'involucro viene momentaneamente collegato al lettore di codice a barre, il codice paziente viene letto e memorizzato in la cassa che emetterà misure con questo codice,
• Misurazione del respiro a riposo con Ventilotel® e consegna del dispositivo al paziente.

Visite successive:

Le visite di follow-up verranno effettuate al consueto ritmo definito per ciascun paziente in base all'età del suo trapianto o al suo stato (di solito: visite mensili il primo anno post-trapianto, trimestrali il secondo anno). Queste visite saranno conformi al consueto follow-up, fatta eccezione per una misura aggiuntiva effettuata con il Ventilotel®.

Misure a casa:

A casa del paziente, al paziente verrà chiesto di misurare la respirazione a riposo con Ventilotel® al mattino e alla sera, due volte a settimana e per 1 anno. Durante il primo mese, può essere effettuata una visita a casa del paziente se il paziente sente il bisogno di assistere nella manipolazione di Ventilotel®. La misura consiste nel respirare attraverso la bocca, per circa 3 minuti nel ventilometro, il naso tappato da uno stringinaso. Quindi i dati vengono trasmessi ai server Aqsitania, che invieranno i dati direttamente all'e-CRF. Se il segnale GSM viene temporaneamente perso durante la misurazione, il Ventilotel® può memorizzare i dati respiratori e inviarli successivamente ad Aqsitania quando il segnale GSM viene restituito. Durante una settimana senza trasmissione dati, il referente CRA del sito da cui nasce il paziente chiamerà Aqsitania per sapere se il box è connesso alla rete. In tal caso il mancato conferimento dei dati risulterà da una mancata osservanza da parte del paziente presso Ventilotel® e nulla verrà fatto in più. Se, al contrario, il Ventilotel® risulta disconnesso dai server di Aqsitania, verrà inviata una chiamata al paziente per sapere se ha disconnesso il dispositivo perché non lo utilizza più o se è guasto. Se è scollegato, non verrà fatto nulla. In caso di guasto (dispositivo collegato ma non si avvia o non trasmette dati nonostante la buona qualità della rete), il CRA effettuerà una visita domiciliare per sostituire semplicemente l'hardware difettoso (senza motivare il paziente a utilizzare il dispositivo). Il paziente continua a utilizzare lo Spirotel fornito dopo il trapianto come raccomandato dal team del trapianto. Lo Spirotel è un mini-spirometro per la misurazione della capacità vitale forzata (FVC), del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e del FEV1/FVC (manovre forzate).

Fine visita di ricerca:

La visita di fine studio a 12 mesi corrisponderà alla visita più vicina di 12 mesi programmata nel consueto follow-up del paziente. Comprenderà:

• Esame clinico: peso, altezza, temperatura, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, auscultazione polmonare.
• Spirometria con Volume Espiratorio Forzato in 1 secondo (FEV1), Capacità Vitale Forzata (FVC), Flusso Espiratorio Forzato tra il 25 e il 75% di FVC (FEF 25-75), Capacità Funzionale Residua (FRC), Capacità Polmonare Totale (TLC) , il Volume Residuo (VR) e il Volume di Riserva Espiratoria (ERV).
• Una misura del picco di flusso espiratorio (PEF).
• Misurazione del respiro a riposo con Ventilotel® e consegna del dispositivo al CRA referente dello studio in loco.

Compendio dei ricoveri non programmati:

Qualsiasi ricovero aggiuntivo rispetto al programma dei ricoveri programmati per il follow-up sarà considerato un ricovero non programmato. Verranno mantenute tutte le cause di ricovero non programmato. Le cause dei ricoveri non programmati saranno riportate nei verbali di ricovero. Le consultazioni (programmate o meno) non saranno incluse nell'endpoint primario.

Impostazioni AMARS:

Gli 8 marcatori "morfologici" dell'Aqsitania che caratterizzano la respirazione a riposo sono:

4 parametri misurati ai tempi "inspiratori".

• A1 Ampiezza del fronte inspiratorio
• B1 Asimmetria del fronte inspiratorio
• R1 Anarmonicità del fronte inspiratorio
• T1 Posizione del fronte inspiratorio 4 parametri misurati ai tempi espiratori
• A2 Ampiezza del fronte espiratorio
• B2 Asimmetria del fronte espiratorio
• R2 Anarmonicità del fronte espiratorio
• T2 Posizione del fronte espiratorio

Questi 8 parametri vengono valutati su ciascuno dei cicli respiratori a riposo di una serie da 30 a 50 cicli respiratori consecutivi misurati da 2 a 3 minuti al giorno al mattino e alla sera. Su questo set di cicli vengono valutati il ​​valore medio e la deviazione standard di ciascun parametro morfologico. I valori di riferimento di questi 8 parametri vengono determinati per ogni paziente durante la visita di inclusione. I risultati di ogni misura a domicilio sono espressi in valori assoluti e in percentuale di variazione rispetto ai valori di riferimento. Questi 8 parametri vengono analizzati da soli o combinati in momenti diversi prima di ogni evento. Oltre agli 8 parametri specifici, vengono misurati anche il volume corrente e la frequenza respiratoria, nonché la stabilità del profilo respiratorio personale. I parametri AMARS ei ricoveri non programmati saranno codificati in modo indipendente nella e-CRF: i parametri AMARS saranno automaticamente trasferiti nella e-CRF; Ricoveri codificati da un associato di ricerca clinica. L'analisi statistica sarà effettuata dopo che il database sarà stato congelato e lo statistico che analizza i dati non avrà partecipato alla codifica degli eventi.

Aspetti statistici:

1. Analisi grafica dell'evoluzione dei parametri del respiro a riposo in funzione dell'occorrenza di ricoveri non programmati:

   • per paziente,
   • complessivamente.

   Questa analisi grafica verrà eseguita per ciascuno degli 8 parametri della respirazione normale e per alcune associazioni di parametri. Questa fase identificherà quali parametri o associazioni di parametri fluttuano in base al verificarsi di ricoveri non programmati (potere predittivo), nonché il tempo in giorni tra la fluttuazione del parametro e il ricovero.

2. Analisi della curva ROC: queste curve ROC verranno eseguite solo per parametri o associazioni di parametri che hanno mostrato un potere predittivo nella fase 1. Le curve ROC determineranno la soglia di discriminazione dei parametri o la combinazione di parametri che fornisce la migliore sensibilità e la migliore specificità per la previsione dei ricoveri. Saranno determinati anche il PPV e il VAN. Verrà effettuata una validazione interna utilizzando una tecnica di bootstrap. Questa validazione interna consentirà di valutare il pregiudizio dell'ottimismo. Una calibrazione sarà eseguita mediante un'analisi Hosmer-Lemeshow o un altro modello adatto.
3. Analisi della varianza ANOVA e test di Bonferroni: questa fase verrà eseguita solo per i parametri o le associazioni di parametri che hanno mostrato un potere predittivo nella fase 1. L'ANOVA identificherà i fattori che influenzano i parametri o le associazioni di parametri come la gravità della sindrome da bronchiolite obliterante o restrittiva menomazione.
4. Calcolo dei coefficienti di correlazione (coefficiente di Pearson o di Spearman, a seconda che le variabili seguano una distribuzione normale) tra i parametri della spirometria classica e quelli della respirazione a riposo.