非常に早期に発症する 1 型糖尿病 非常に早期に発症する 1 型糖尿病 (銃士の覚書研究) (EXE-T1D)

1 型糖尿病 (T1D) は、膵臓のインスリン産生ベータ細胞の破壊を引き起こし、高血糖を引き起こす一般的な自己免疫疾患です。 T1D は、診断の平均年齢が 13 歳の小児疾患と見なされていますが、年齢の表現は、幼い乳児から成人期後期まで非常に多様です。

エクセターでは、生後 1 年で T1D を発症したまれな子供たちのグループ (Patel) が、超早期発症型 1 糖尿病 (EET1D) を患っていると説明されています。 これらのまれな患者を研究することは重要です。なぜなら、免疫系がまだ完全に発達していない生命の始まりと、膵臓の自己免疫が最初に出現する時期（Krisher）に自己免疫を示しているため、この研究は原因に新たな洞察を与えるかもしれませんT1Dの。

Exeter Molecular Genetics Laboratory は、世界の紹介センターです (www.diabetesgenes.org)。 新生児糖尿病 (NDM) の場合。 6 か月未満で診断された糖尿病のほとんどの症例は EET1D を持っていませんが、ベータ細胞遺伝子に遺伝子変異があり、インスリン産生障害 (NDM) を引き起こしています (Ellard; De Franco)。 エクセターは残りを特定することができます

結果は、出生前に発生するイベントに研究コミュニティを集中させ、T1D のベータ細胞の根底にある破壊を防止または介入するための新しい取り組みに情報を提供する可能性があります。

仮説:

i) 極度の早期発症 T1D (EET1D) は、膵島特異的自己抗体、自己反応性膵島特異的 CD8 T 細胞、およびベータ細胞機能の喪失などの T1D の古典的なバイオマーカーと関連していますが、単一遺伝子の新生児糖尿病または糖尿病のない子供は示されません。これらのマーカーの異常。

ii) EET1D は、高齢で発症する T1D よりも急速なベータ細胞喪失と関連します。

iii) EET1D のメカニズムは、免疫遺伝子のまれな変化によるものか、自己反応性 T 細胞または免疫遺伝子発現によって測定されるベータ細胞に対する免疫系の特に強力な初期応答によるもので、より古い発症 T1D と比較した場合です。

研究の目的: EXE-T1D 研究では、生後 24 か月より前に T1D と診断された人々を対象とし、より典型的な年齢 (1 ～ 20 歳) で診断された T1D と診断された人々、および同様の年齢で非自己免疫性糖尿病と診断された人々と比較します。若い年齢 (新生児糖尿病 [NDM] の子供)、および糖尿病のない乳児は年齢が一致しました。

EXE-T1D は、2 つのサブスタディに編成された観察研究です。

研究 1: 既存の EET1D 患者の横断的研究 (n=100 v 100): EET1D の膵島自己抗体、膵島 T 細胞自己免疫、C-ペプチド、RNAseq、遺伝学、および臨床的特徴を評価する。さまざまな年齢と糖尿病の期間を持つエクセター遺伝学チーム/オラム教授に過去 15 年間。

研究 2: 新たに紹介された患者 (n = 20 v 20): 診断に近い患者 (Abreu; Unger; Velthuis) の免疫表現型の評価を可能にするために、診断テストのために Exeter/Prof Oram に紹介された EET1D と新たに診断された患者を募集します。 紹介直後、および約 2 年後に、血清および末梢リンパ球、膵島自己抗体、および C ペプチド評価の血液サンプルを収集することにより、免疫機能を長期的に評価します。

治験責任医師は、患者のかかりつけ医や患者自身からアプローチを受けることもあります。 この設定での研究への募集は、研究に関する情報を提供する小児糖尿病専門看護師を含む研究者のチームによって行われ、研究への参加者のフィードバックが必要に応じてGPおよび糖尿病臨床医に含まれます。

英国の参加者は、英国全体の倫理に基づいて募集されます。 エクセターは、特定の治験審査委員会 (IRB) の承認を得ている地元の臨床医と協力して、国際センターから患者を募集します。

エクセター クリニカル ラボラトリーズは、ロイヤル デヴォン アンド エクセター NHS 財団トラストのエクセター血液科学研究所とエクセター分子遺伝学研究所を含み、C ペプチド、膵島自己抗体、および遺伝子検査を実施します。

自己反応性CD4およびCD8 T細胞の末梢リンパ球（PBMC）分析は、Bart Roep（City of Hope、CA、USA）およびTim Tree（King's College London）によって行われます。 RNAseq は、Cate Speake とシアトル (米国) の Benaroya Research Institute によって実施されます。

研究に採用されたすべての参加者（またはその法定後見人）は、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、将来の臨床ケアを害したり危険にさらしたりすることなく、いつでも研究を中止する権利が通知されます。

この研究に適していると特定およびスクリーニングされた患者は、患者、臨床および研究チームに適した時間と場所で、臨床チームによって血液サンプルとオプションの尿サンプルが収集されます。

研究 2: 最初の訪問に加えて、約 2 年 (+/-6 か月) 後に、PBMC、C ペプチド、および自己抗体分析用の別の血液サンプルを、最初のサンプルと同じ方法で収集することができます。

英国以外のサンプルは、独自の IRB の承認を得て、協力する国際センターによって収集されます。 Exeter の SOP に従って PBMC が抽出される間、現地チームは EDTA 血漿サンプルを回転させて凍結し、現場で保管します。 その後、すべてのチューブがエクセターに宅配されます。 PBMC を抽出するローカル チームがない場合、すべてのチューブは分析のためにエクセターに配送されます。 一部のセンターでは、PBMC 抽出のためにサンプルを英国に直接飛ばすことができる場合があります。

研究終了の定義: 最後の参加者の最終研究訪問に加えて、フォローアップ データの取得を可能にするための 6 か月。

サンプル受領/CoC/説明責任 Exeter Clinical Laboratories は、CoC の文書化を含む、すべての研究サンプルを受け取り、処理するための確立されたパイプラインを持っています。 余剰サンプルは、受領後 24 時間以内に処理、記録、-80°C で凍結されます。 すべてのサンプルは、1998 年データ保護法に従って適切にラベル付けされます。 参加者から収集された生体サンプルは、研究目的でのヒト組織の使用と保管に関する国内法に従って、輸送、保管、アクセス、処理されます。 参加者は、研究の最後に将来の研究のためにサンプルを贈ることに同意する機会があります。

Exeter Clinical Laboratories が行った分析の結果は、研究データベースに電子的に直接アップロードされ、研究 ID にリンクされます。

安全性、定義、およびリスクの報告 血液サンプルは、静脈穿刺の訓練を受けたスタッフによって収集されます。 潜在的な不快感や副作用は、通常の臨床ケアで経験するものと同等です。

利点 C ペプチドおよび自己抗体の結果は、T1D の診断を確認するのに役立つ可能性があるため、患者の糖尿病治療を担当する臨床医に報告されます。 進行中の臨床ケアと治療に関する決定は、調査研究の外部で行われますが、治療は記録されます。

有害作用 研究手順に関連する可能性がある、可能性が高い、または確実に関連する予期しない有害事象が発生した場合、それらは、CI または PI または共同研究者が認識してから 24 時間以内に、スポンサーおよび CI / 中央調整チームに報告されます。行事。

機密保持 研究参加者に関連するすべての情報は、データ保護法、NHS カルディコット ガーディアン、健康とソーシャル ケアのための研究ガバナンス フレームワーク、および研究倫理委員会の承認に従って機密に保持され、管理されます。

参加者のデータは、リンクを匿名化した形式で保持され、個人を特定できるデータには、研究の役割を果たすためにこの情報を必要とするデータ保護のトレーニングを受けた担当者のみがアクセスできます。

記録の保持とアーカイブ 調査研究が完了すると、記録をさらに 15 年間保持することが研究ガバナンス フレームワークとスポンサー トラスト ポリシーの要件となります。

ローカル研究者サイト ファイルは、ローカル R&D 要件に従って外部サイトにアーカイブする必要があります。 それらは、調整センターのアーカイブ施設には保管されません。

統計学的考察 サンプル サイズ 総リクルートメント ターゲットは少なくとも 240 です。研究 2: EET1D v 単一遺伝子/NDM コントロール (N=30+);非糖尿病対照: (N=20+) 実現可能性: サンプルサイズは、統計的検出力に基づくのではなく、実現可能性を評価するために選択されています。 実際には、これらの非常にまれではあるが潜在的に非常に興味深い患者の場合、募集されたすべての患者が独自に新しい発見に貢献する可能性があります. この研究で明らかになる可能性のある免疫、ベータ細胞、または自己抗体の違いは不明ですが、20 対 20 のグループは 80% の検出力 (アルファ 0.05) を与え、2 つのグループ間の比率で 10% 対 50% の差を検出します。連続変数で 1 SD の差を検出するには、85% (アルファ 0.05) を使用します。

統計分析: 記載されている EET1D は独特であり、この研究の新規性を考えると、さまざまな研究の結果を予測することは困難です。 100 個の EET1D v 100 コントロールを使用した研究では、50% v 30% の 2 値変数の割合の差と、連続変数の 0.6SD 差、および同様に 20 v のグループを検出するために、90% の検出力 (アルファ 0.05) が得られます。 20 は、2 つのグループで 10% 対 50% の差を検出する 80% の検出力 (アルファ 0.05) と、連続変数で 1 SD の差を検出する検出力 85% (アルファ 0.05) を示します。

モニタリングにより、Good Clinical Practice への準拠が保証されます。 治験責任医師は、治験依頼者、規制当局、および REC にソース データおよびその他の文書への直接アクセスを提供することにより、監視、監査、REC レビュー、および規制当局の検査を許可します。

主任研究者、各施設のPI、および全体的な研究管理のための委員会メンバーに対して開示する金銭的およびその他の競合する利益はありません。

NHS補償は英国の参加者に適用され、英国の公的責任保険はエクセター大学によって提供されます.

偶発的なプロトコルの逸脱は、適切に文書化され、主任研究員およびスポンサーに直ちに報告されなければなりません。

最終的な研究データセットへのアクセス Exeter の研究チームは、最終的なデータセットにアクセスできます。 研究中に行われた複数の分析のうち、各分析に関連する共同研究者 (例: RNAseq for Cate Speake) は、彼らが貢献したデータセットにアクセスできます。

一般市民と患者の関与 生後 12 か月以内に糖尿病と診断された患者と CI が直接接触したことが、研究デザインにつながりました。 患者、親戚、臨床医は、T1D がなぜ、どのように若くして発症するのか、また、これを理解することで治療や予防に役立つかどうかを知ることには、大きな利益があることに同意しています。

資金提供者: 英国糖尿病;レオナ M. とハリー B. ヘルムズリー慈善信託。 出版ポリシー: 研究が完了すると、データが分析され、最終研究報告書が作成され、資金提供者、スポンサー、および REC に提出されます。 結果は論文にまとめられ、査読付きのジャーナルに投稿されます。 アブストラクトは、国内および国際会議に提出されます。 研究の主要な発見を概説する手紙/ニュースレターの形式の書面による情報は、研究のウェブサイトに掲載されます。

• エクセター大学は、研究から得られたデータを所有しています。
• 出版物には時間制限やレビュー要件はありません。
• 資金提供者は出版物の中で認められますが、レビューまたは出版権はありません。
• 最終研究報告書がまとめられた後、参加者は自分の PI から結果を具体的に要求することができます。