Diabetes tipo 1 de início extremamente precoce Diabetes tipo 1 de início extremamente precoce (estudo de memorando dos mosqueteiros) (EXE-T1D)

O diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune comum que causa a destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina, levando ao aumento da glicose no sangue. O DM1 é considerado uma doença infantil com idade média de diagnóstico de 13 anos, mas a idade de apresentação é muito variável, desde bebês até o final da idade adulta.

Em Exeter, um grupo de crianças raras que desenvolveram DM1 no primeiro ano de vida (Patel) é descrito como tendo diabetes tipo 1 de início extremamente precoce (EET1D). Estudar esses pacientes raros é importante porque eles apresentam autoimunidade logo no início da vida, quando o sistema imunológico ainda não está totalmente desenvolvido e no momento em que a autoimunidade pancreática surge pela primeira vez (Krisher) e, portanto, este estudo pode fornecer novos insights sobre a causa de T1D.

O Exeter Molecular Genetics Laboratory é um centro de referência mundial (www.diabetesgenes.org) para Diabetes Neonatal (NDM). A maioria dos casos de diabetes diagnosticados em menos de 6 meses não apresenta EET1D, mas apresenta mutações genéticas nos genes das células beta que levam ao comprometimento da produção de insulina (NDM)(Ellard; De Franco). Exeter é capaz de identificar os restantes

Os resultados podem focar a comunidade de pesquisa em eventos que ocorrem antes do nascimento e podem informar novos esforços para prevenir ou intervir na destruição subjacente das células beta no DM1.

Hipóteses:

i) O DM1 de início precoce extremo (EET1D) está associado a biomarcadores clássicos de DM1, como autoanticorpos específicos de ilhotas, células T CD8 específicas de ilhotas autorreativas e perda da função das células beta, enquanto crianças com diabetes neonatal monogênico ou sem diabetes não apresentarão anormalidades nesses marcadores.

ii) A EET1D estará associada a uma perda mais rápida de células beta do que a apresentação de DM1 em idades mais avançadas.

iii) Os mecanismos para EET1D serão devidos a alterações raras em genes imunológicos ou devido a uma resposta precoce particularmente potente do sistema imunológico a células beta, conforme medido por células T autorreativas ou expressão de genes imunológicos quando comparado ao DM1 de início mais antigo.

Objetivo do estudo: O estudo EXE-T1D levará pessoas com DM1 diagnosticada antes dos 24 meses de idade e as comparará com pessoas com DM1 diagnosticadas em idades mais típicas (1-20 anos) e pessoas diagnosticadas com diabetes não autoimune em uma idade muito semelhante. idade jovem (crianças com diabetes neonatal [NDM]) e bebês sem diabetes pareados por idade.

EXE-T1D é um estudo observacional organizado em dois subestudos:

Estudo 1: Estudo transversal de pacientes existentes com EET1D (n = 100 v 100): Avaliar autoanticorpos de ilhotas, autoimunidade de células T de ilhotas, peptídeo C, RNAseq, genética e características clínicas de EET1D em comparação com T1D em pacientes selecionados encaminhados ao longo do últimos 15 anos para a equipe de genética de Exeter/Prof Oram, que têm diferentes idades e durações de diabetes.

Estudo 2: Pacientes recentemente encaminhados (n=20 v 20): Recrutar pacientes recém-diagnosticados com EET1D que são encaminhados para Exeter/Prof Oram para testes diagnósticos para permitir a avaliação do fenótipo imunológico em pacientes próximos ao diagnóstico (Abreu; Unger; Velthuis). Avalie a função imunológica longitudinalmente coletando uma amostra de sangue para soro e linfócitos periféricos, autoanticorpos de ilhotas e avaliação do peptídeo C logo após o encaminhamento e aproximadamente 2 anos depois.

Os investigadores também podem ser abordados pelos GPs dos pacientes e pelos próprios pacientes. O recrutamento para o estudo neste cenário será feito pela equipe do investigador, incluindo uma enfermeira especialista em diabetes pediátrica, que fornecerá informações sobre o estudo e a inclusão do participante no estudo ao médico de família e ao médico de diabetes, conforme apropriado.

Os participantes do Reino Unido serão recrutados de acordo com a ética do Reino Unido. A Exeter recrutará pacientes de centros internacionais em colaboração com médicos locais que tenham aprovação específica do Conselho de Revisão Institucional (IRB).

Os Exeter Clinical Laboratories abrangem o Exeter Blood Sciences Laboratory e o Exeter Molecular Genetics Laboratory no Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust e realizarão testes genéticos, de peptídeo C e de autoanticorpos de ilhotas.

A análise de linfócitos periféricos (PBMC) para células T CD4 e CD8 autorreativas será realizada por Bart Roep (City of Hope, CA, EUA) e Tim Tree (King's College London). O RNAseq será realizado por Cate Speake e pelo Benaroya Research Institute, Seattle (EUA).

Todos os participantes (ou seus responsáveis ​​legais) recrutados para o estudo serão obrigados a dar consentimento informado por escrito e serão informados de seu direito de desistir do estudo a qualquer momento sem prejuízo ou prejuízo para qualquer atendimento clínico futuro.

Os pacientes identificados e selecionados como adequados para este estudo terão uma amostra de sangue e uma amostra opcional de urina coletadas pela equipe clínica em um horário e local adequados para o paciente, equipes clínicas e de estudo.

Estudo 2: Além da primeira visita, outra amostra de sangue para análise de PBMC, peptídeo C e autoanticorpos pode ser coletada de maneira idêntica à primeira amostra, aproximadamente 2 anos (+/- 6 meses) depois.

Amostras fora do Reino Unido serão coletadas por centros internacionais colaboradores com sua própria aprovação do IRB. A equipe local irá centrifugar e congelar a amostra de plasma EDTA e armazená-la no local enquanto os PBMCs são extraídos de acordo com o SOP da Exeter. Todos os tubos serão então enviados por correio para Exeter. Se nenhuma equipe local estiver disponível para extrair PBMCs, todos os tubos serão enviados para Exeter para análise. Para alguns centros, pode ser possível providenciar que as amostras sejam enviadas diretamente para o Reino Unido para extração de PBMC.

Definição do fim do estudo: última visita do estudo do participante mais 6 meses para permitir a captura de dados de acompanhamento.

Recebimento de amostras/cadeia de custódia/responsabilização Os Exeter Clinical Laboratories têm um canal estabelecido para receber e processar todas as amostras de pesquisa, incluindo a documentação da cadeia de custódia. As amostras excedentes serão processadas, registradas e congeladas a -80°C em até 24 horas após o recebimento. Todas as amostras serão devidamente rotuladas de acordo com a Lei de Proteção de Dados de 1998. As amostras biológicas coletadas dos participantes serão transportadas, armazenadas, acessadas e processadas de acordo com a legislação nacional relativa ao uso e armazenamento de tecido humano para fins de pesquisa. Os participantes terão a oportunidade de consentir em doar amostras no final do estudo para pesquisas futuras.

Os resultados das análises realizadas pelos Exeter Clinical Laboratories serão carregados eletronicamente diretamente no banco de dados do estudo e vinculados às IDs do estudo.

Segurança, definições e relatórios de riscos As amostras de sangue serão coletadas por pessoal treinado em punção venosa. Qualquer desconforto potencial ou efeitos colaterais serão equivalentes aos experimentados nos cuidados clínicos de rotina.

Benefícios Os resultados do peptídeo C e dos autoanticorpos podem ajudar a confirmar o diagnóstico de DM1, portanto, serão relatados aos médicos responsáveis ​​pelo tratamento do diabetes do paciente. As decisões sobre cuidados clínicos e tratamentos em andamento serão tomadas externamente ao estudo de pesquisa, mas o tratamento será registrado.

Efeitos adversos Caso surjam eventos adversos imprevistos que sejam possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados a um procedimento do estudo, eles serão relatados ao Patrocinador e à equipe de IC/coordenação central dentro de 24 horas após o IC ou PI ou co-investigadores tomarem conhecimento o evento.

Confidencialidade Todas as informações relacionadas aos participantes do estudo serão mantidas em sigilo e gerenciadas de acordo com a Lei de Proteção de Dados, NHS Caldicott Guardian, Estrutura de Governança de Pesquisa para Saúde e Assistência Social e Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa.

Os dados dos participantes serão mantidos em um formato anonimizado de link, com dados de identificação pessoal acessíveis apenas a funcionários com treinamento em proteção de dados que precisam dessas informações para desempenhar sua função de estudo.

Retenção e arquivamento de registros Quando o estudo de pesquisa é concluído, é um requisito da Estrutura de Governança de Pesquisa e da Política de Confiança do Patrocinador que os registros sejam mantidos por mais 15 anos.

Os arquivos do local do investigador local devem ser arquivados no local externo de acordo com os requisitos locais de P&D. Eles não serão armazenados nas instalações de arquivo do centro de coordenação.

Considerações estatísticas Tamanho da amostra A meta total de recrutamento é de pelo menos 240: Estudo 1: 100 com EET1D mais 100 controles (N=200); Estudo 2: EET1D v Controles monogênicos/NDM (N=30+); Controles não diabéticos: (N=20+) Viabilidade: O tamanho da amostra foi selecionado para avaliar a viabilidade e não com base no poder estatístico. Na realidade, com esses pacientes extremamente raros, mas potencialmente muito interessantes, cada paciente recrutado poderia contribuir por conta própria para uma nova descoberta. As diferenças imunes, de células beta ou de autoanticorpos que o estudo pode revelar são desconhecidas, mas um grupo de 20 v 20 dá um poder de 80% (alfa 0,05) para detectar uma diferença de 10% v 50% em uma proporção entre os dois grupos e um poder de 85% (alfa 0,05) para detectar uma diferença de 1 DP em uma variável contínua.

Análise estatística: O EET1D conforme descrito é único e os achados nos vários estudos são difíceis de prever devido à natureza inovadora deste estudo. O estudo usando 100 controles EET1D v 100 fornece um poder de 90% (alfa 0,05) para detectar uma diferença nas proporções de uma variável binária de 50% v 30% e uma diferença de 0,6 DP em uma variável contínua e, da mesma forma, um grupo de 20 v 20 fornece um poder de 80% (alfa 0,05) para detectar uma diferença de 10% v 50% nos dois grupos e um poder de 85% (alfa 0,05) para detectar uma diferença de 1 DP em uma variável contínua.

A monitorização assegura o cumprimento das Boas Práticas Clínicas. Os Investigadores permitirão monitoramento, auditorias, revisão do REC e inspeções regulatórias, fornecendo ao(s) Patrocinador(es), Reguladores e REC acesso direto aos dados de origem e outros documentos.

Não há interesses financeiros e outros concorrentes a serem divulgados para o investigador-chefe, PIs em cada local e membros do comitê para o gerenciamento geral do estudo.

A Indenização do NHS será aplicada aos participantes do Reino Unido e o seguro de responsabilidade civil do Reino Unido é fornecido pela Universidade de Exeter.

Desvios acidentais de protocolo devem ser adequadamente documentados e relatados ao Investigador Chefe e ao Patrocinador imediatamente.

Acesso ao conjunto de dados final do estudo A equipe de estudo da Exeter terá acesso ao conjunto de dados final. Das múltiplas análises feitas durante o estudo, co-investigadores relevantes para cada análise (por exemplo, RNAseq para Cate Speake) terão acesso aos conjuntos de dados para os quais contribuíram.

Envolvimento público e do paciente O contato direto do IC com pacientes com diagnóstico de diabetes nos primeiros 12 meses de vida levou ao desenho do estudo. Pacientes, parentes e médicos concordam que haveria um benefício significativo em saber por que e como o DM1 pode se manifestar tão cedo e se entender isso poderia ajudar no tratamento ou na prevenção.

Financiadores: Diabetes UK; Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust. Política de Publicação: Após a conclusão do estudo, os dados serão analisados ​​e um Relatório Final do Estudo será preparado e enviado aos Financiadores, Patrocinador e REC. Os resultados serão escritos e enviados para publicação em um periódico revisado por pares. Os resumos serão submetidos a congressos nacionais e internacionais. Informações escritas na forma de uma carta/newsletter descrevendo as principais conclusões do estudo serão publicadas no site do estudo.

• A Universidade de Exeter possui os dados decorrentes do estudo.
• Não há limites de tempo ou requisitos de revisão nas publicações.
• Os financiadores serão reconhecidos nas publicações, mas não têm direitos de revisão ou publicação.
• Após a compilação do Relatório Final do Estudo, os participantes podem solicitar especificamente os resultados de seu PI.