Чрезвычайно раннее начало диабета 1 типа Чрезвычайно раннее начало диабета 1 типа (исследование меморандума мушкетеров) (EXE-T1D)

Диабет 1 типа (СД1) является распространенным аутоиммунным заболеванием, которое вызывает разрушение бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. СД1 считается детским заболеванием со средним возрастом постановки диагноза 13 лет, но возрастные проявления сильно варьируют от младенцев до позднего взросления.

В Эксетере группа редких детей, у которых развился СД1 на первом году жизни (Пател), описывается как страдающая диабетом 1 типа с чрезвычайно ранним началом (EET1D). Изучение этих редких пациентов важно, потому что у них аутоиммунитет проявляется в самом начале жизни, когда иммунная система еще не полностью развита, и в то время, когда аутоиммунитет поджелудочной железы впервые проявляется (Кришер), и поэтому это исследование может дать новое понимание причины. T1D.

Эксетерская лаборатория молекулярной генетики является мировым справочным центром (www.diabetesgenes.org). для неонатального диабета (NDM). Большинство случаев диабета, диагностированного в возрасте до 6 месяцев, не имеют EET1D, но имеют генетические мутации в генах бета-клеток, которые приводят к нарушению выработки инсулина (NDM) (Ellard; De Franco). Эксетер может идентифицировать оставшиеся

Результаты могут сфокусировать исследовательское сообщество на событиях, которые происходят до рождения, а затем могут дать информацию о новых усилиях по предотвращению или вмешательству в основное разрушение бета-клеток при СД1.

Гипотезы:

i) СД1 с экстремально ранним началом (EET1D) связан с классическими биомаркерами СД1, такими как островковые специфические аутоантитела, аутореактивные островковые специфические Т-клетки CD8 и потеря функции бета-клеток, тогда как у детей с моногенным неонатальным диабетом или без диабета не будет аномалии этих маркеров.

ii) EET1D будет связан с более быстрой потерей бета-клеток, чем T1D, проявляющийся в более старшем возрасте.

iii) Механизмы для EET1D будут связаны с редкими изменениями в иммунных генах или из-за особенно сильного раннего ответа иммунной системы на бета-клетки, что измеряется аутореактивными Т-клетками или экспрессией иммунных генов по сравнению с СД1 с более ранним началом.

Цель исследования: В исследовании EXE-T1D будут принимать участие люди с СД1, диагностированным в возрасте до 24 месяцев, и сравнивать их с людьми с СД1, диагностированными в более типичном возрасте (1-20 лет), и людьми с диагностированным неаутоиммунным диабетом в аналогичном возрасте. молодой возраст (дети с неонатальным диабетом [НСД]) и дети без диабета, сопоставимые по возрасту.

EXE-T1D — это обсервационное исследование, состоящее из двух подисследований:

Исследование 1: поперечное исследование существующих пациентов с EET1D (n = 100 против 100): оценка аутоантител к островкам, аутоиммунитет островковых Т-клеток, C-пептид, РНК-сек, генетика и клинические особенности EET1D по сравнению с T1D у выбранных пациентов, направленных в течение последние 15 лет команде генетиков Эксетера/профессору Ораму, которые имеют разный возраст и длительность диабета.

Исследование 2: Недавно направленные пациенты (n = 20 против 20): набирают пациентов с недавно диагностированным EET1D, которые направляются в Exeter/Prof Oram для диагностического тестирования, позволяющего оценить иммунный фенотип у пациентов, близких к диагнозу (Abreu; Unger; Velthuis). Продольно оцените иммунную функцию, собрав образец крови на сыворотку и периферические лимфоциты, островковые аутоантитела и оценку С-пептида вскоре после направления и примерно через 2 года.

К исследователям также могут обращаться врачи общей практики пациентов и сами пациенты. Набор в исследование в этих условиях будет осуществляться группой исследователей, включая медсестру-специалиста по детскому диабету, которая предоставит информацию об исследовании и обратную связь о включении участника в исследование терапевту и врачу-диабетологу, если это необходимо.

Участники из Великобритании будут набраны в соответствии с общебританской этикой. Exeter будет набирать пациентов из международных центров в сотрудничестве с местными клиницистами, имеющими специальное одобрение Institutional Review Board (IRB).

Клинические лаборатории Эксетера включают Эксетерскую лабораторию наук о крови и Эксетерскую лабораторию молекулярной генетики в Королевском фонде Национальной службы здравоохранения Девона и Эксетера и будут проводить тесты на С-пептид, островковые аутоантитела и генетические тесты.

Анализ периферических лимфоцитов (PBMC) на наличие аутореактивных CD4 и CD8 Т-клеток будет выполнен Бартом Роупом (Сити оф Хоуп, Калифорния, США) и Тимом Три (Королевский колледж Лондона). РНКсек будет выполняться Кейт Спик и Исследовательским институтом Бенароя, Сиэтл (США).

Все участники (или их законные опекуны), набранные для участия в исследовании, должны будут дать письменное информированное согласие и будут проинформированы об их праве выйти из исследования в любое время без ущерба для любой будущей клинической помощи.

У пациентов, идентифицированных и проверенных как подходящие для этого исследования, будет взят образец крови и необязательный образец мочи, взятые клинической командой в то время и в месте, которое подходит для пациента, клинической и исследовательской групп.

Исследование 2: В дополнение к первому посещению можно взять еще один образец крови для анализа РВМС, С-пептида и аутоантител таким же образом, как и первый образец, приблизительно через 2 года (+/- 6 месяцев).

Образцы за пределами Великобритании будут собираться сотрудничающими международными центрами с их собственного одобрения IRB. Местная команда прокрутит и заморозит образец плазмы с ЭДТА и сохранит его на месте, пока РВМС извлекаются в соответствии с СОП Эксетера. Затем все трубки будут доставлены в Эксетер. Если нет местной команды для извлечения РВМС, все пробирки будут доставлены в Эксетер для анализа. Для некоторых центров можно организовать доставку образцов непосредственно в Великобританию для извлечения РВМС.

Определение окончания исследования: последний визит последнего участника в рамках исследования плюс 6 месяцев для последующего сбора данных.

Получение проб/цепочка хранения/подотчетность Клинические лаборатории Эксетера имеют налаженный процесс получения и обработки всех исследовательских образцов, включая документацию по цепочке хранения. Излишки образцов будут обработаны, зарегистрированы и заморожены при температуре -80°C в течение 24 часов с момента получения. Все образцы будут соответствующим образом маркированы в соответствии с Законом о защите данных 1998 года. Биологические образцы, взятые у участников, будут транспортироваться, храниться, предоставляться и обрабатываться в соответствии с национальным законодательством, касающимся использования и хранения тканей человека в исследовательских целях. Участники будут иметь возможность дать согласие на получение образцов в подарок в конце исследования для будущих исследований.

Результаты анализов, проведенных Клиническими лабораториями Эксетера, будут загружены в электронном виде непосредственно в базу данных исследований и связаны с идентификаторами исследований.

Безопасность, определения и сообщение о рисках Образцы крови будут собираться персоналом, обученным венепункции. Любой потенциальный дискомфорт или побочные эффекты будут эквивалентны тем, которые возникают при обычном клиническом лечении.

Преимущества Результаты исследования С-пептида и аутоантител могут помочь подтвердить диагноз СД1, поэтому о них будет сообщено врачам, ответственным за лечение пациентов с диабетом. Решения о продолжении клинической помощи и лечения будут приниматься вне исследовательского исследования, но лечение будет регистрироваться.

Побочные эффекты В случае возникновения каких-либо непредвиденных нежелательных явлений, которые возможно, вероятно или определенно связаны с процедурой исследования, о них будет сообщено Спонсору и КИ/центральной координирующей группе в течение 24 часов после того, как КИ или ИП или соисследователи узнают об этом. событие.

Конфиденциальность Вся информация, относящаяся к участникам исследования, будет храниться в тайне и управляться в соответствии с Законом о защите данных, NHS Caldicott Guardian, Структурой управления исследованиями в области здравоохранения и социального обеспечения и одобрением Комитета по этике исследований.

Данные участников будут храниться в анонимизированном по ссылке формате, при этом личные идентифицируемые данные будут доступны только персоналу, прошедшему обучение в области защиты данных, которому эта информация требуется для выполнения своей исследовательской роли.

Хранение и архивирование записей Когда исследование завершено, в соответствии с требованиями Структуры управления исследованиями и Политики доверия спонсоров записи хранятся еще 15 лет.

Файлы локального сайта исследователя должны быть заархивированы на внешнем сайте в соответствии с местными требованиями НИОКР. Они не будут храниться в архиве координационного центра.

Статистические соображения. Размер выборки. Общее целевое число участников – не менее 240: исследование 1: 100 с EET1D плюс 100 контролей (N=200); Исследование 2: EET1D против моногенных/NDM контролей (N=30+); Контрольная группа без диабета: (N=20+) Осуществимость: размер выборки был выбран для оценки осуществимости, а не на основе статистической мощности. На самом деле, с этими чрезвычайно редкими, но потенциально очень интересными пациентами, каждый привлеченный пациент мог сам внести свой вклад в новое открытие. Различия между иммунными, бета-клетками или аутоантителами, которые может выявить исследование, неизвестны, но группа из 20 на 20 дает 80% мощности (альфа 0,05) для обнаружения разницы 10% против 50% в пропорции между двумя группами и мощности. 85% (альфа 0,05) для обнаружения разницы в 1 стандартное отклонение в непрерывной переменной.

Статистический анализ: Описанные EET1D уникальны, и результаты различных исследований трудно предсказать, учитывая новый характер этого исследования. Исследование с использованием 100 EET1D против 100 контролей дает мощность 90% (альфа 0,05) для обнаружения разницы в пропорциях бинарной переменной 50% против 30% и разницы 0,6 SD в непрерывной переменной, и аналогично группа из 20 v 20 дает мощность 80% (альфа 0,05) для обнаружения разницы 10% против 50% в двух группах и мощность 85% (альфа 0,05) для обнаружения разницы в 1 стандартное отклонение в непрерывной переменной.

Мониторинг обеспечивает соблюдение Надлежащей клинической практики. Следователи разрешат мониторинг, аудит, проверку КЭИ и проверки регулирующих органов, предоставив Спонсору(ам), регулирующим органам и КЭЭ прямой доступ к исходным данным и другим документам.

Нет финансовых и других конкурирующих интересов, которые следует раскрывать главному исследователю, PI в каждом центре и членам комитета для общего управления исследованием.

Возмещение NHS будет применяться к участникам из Великобритании, а страхование гражданской ответственности Великобритании предоставляется Эксетерским университетом.

Случайные отклонения от протокола должны быть соответствующим образом задокументированы и немедленно сообщены главному исследователю и спонсору.

Доступ к окончательному набору данных исследования Исследовательская группа Эксетера будет иметь доступ к окончательному набору данных. Из нескольких анализов, проведенных в ходе исследования, соответствующие соисследователи для каждого анализа (например, RNAseq для Cate Speake) будут иметь доступ к наборам данных, в которые они внесли свой вклад.

Участие общественности и пациентов Непосредственный контакт КИ с пациентами, у которых был диагностирован диабет в первые 12 месяцев жизни, определил дизайн исследования. Пациенты, родственники и клиницисты соглашаются, что было бы полезно знать, почему и как СД1 может проявляться в столь раннем возрасте, и может ли понимание этого помочь в лечении или профилактике.

Спонсоры: Diabetes UK; Благотворительный фонд Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли. Политика публикации: По завершении исследования данные будут проанализированы, и будет подготовлен окончательный отчет об исследовании, который будет представлен спонсорам, спонсору и НОЦ. Результаты будут оформлены и представлены для публикации в рецензируемых журналах. Тезисы будут представлены на национальные и международные конференции. Письменная информация в форме письма/информационного бюллетеня с изложением основных результатов исследования будет размещена на веб-сайте исследования.

• Эксетерский университет владеет данными, полученными в результате исследования.
• Для публикаций нет ограничений по времени или требований к рецензированию.
• Спонсоры будут отмечены в публикациях, но не имеют прав на рецензирование или публикацию.
• После составления окончательного отчета об исследовании участники могут специально запросить результаты у своего PI.