Extrem früh einsetzender Typ-1-Diabetes Extrem früh einsetzender Typ-1-Diabetes (A Musketeers' Memorandum Study) (EXE-T1D)

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine häufige Autoimmunerkrankung, die die Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse verursacht und zu einem hohen Blutzuckerspiegel führt. T1D gilt als Kinderkrankheit mit einem durchschnittlichen Diagnosealter von 13 Jahren, aber die Altersdarstellung ist sehr variabel von jungen Säuglingen bis ins späte Erwachsenenalter.

In Exeter wird eine Gruppe seltener Kinder, die T1D im ersten Lebensjahr (Patel) entwickelt haben, als extrem früh einsetzender Typ-1-Diabetes (EET1D) beschrieben. Die Untersuchung dieser seltenen Patienten ist wichtig, da sie sich gleich zu Beginn ihres Lebens, wenn das Immunsystem noch nicht vollständig entwickelt ist, und zu einem Zeitpunkt, an dem die Autoimmunität der Bauchspeicheldrüse zum ersten Mal auftritt, mit Autoimmunität präsentieren (Krisher). Daher kann diese Studie neue Einblicke in die Ursache geben von T1D.

Das Exeter Molecular Genetics Laboratory ist ein weltweites Referenzzentrum (www.diabetesgenes.org) für Neugeborenendiabetes (NDM). Die meisten Fälle von Diabetes, die unter 6 Monaten diagnostiziert wurden, haben kein EET1D, aber genetische Mutationen in Beta-Zell-Genen, die zu einer beeinträchtigten Insulinproduktion (NDM) führen (Ellard; De Franco). Exeter kann die verbleibenden identifizieren

Die Ergebnisse können die Forschungsgemeinschaft auf Ereignisse fokussieren, die vor der Geburt auftreten, und können dann neue Bemühungen zur Verhinderung oder Intervention bei der zugrunde liegenden Zerstörung von Betazellen bei T1D informieren.

Hypothesen:

i) Extrem früh einsetzendes T1D (EET1D) ist mit klassischen Biomarkern von T1D assoziiert, wie inselspezifische Autoantikörper, autoreaktive inselspezifische CD8-T-Zellen und Verlust der Betazellfunktion, wohingegen Kinder mit monogenem neonatalem Diabetes oder ohne Diabetes nicht auftreten Anomalien in diesen Markern.

ii) EET1D wird mit einem schnelleren Betazellverlust assoziiert sein als T1D, das sich in höherem Alter zeigt.

iii) Die Mechanismen für EET1D beruhen auf seltenen Veränderungen in Immungenen oder auf einer besonders starken, frühen Reaktion des Immunsystems auf Betazellen, gemessen an autoreaktiven T-Zellen oder Immungenexpression im Vergleich zu T1D mit früherem Beginn.

Studienziel: Die EXE-T1D-Studie wird Personen mit T1D, die vor dem Alter von 24 Monaten diagnostiziert wurden, mit Personen mit T1D vergleichen, die in einem typischeren Alter (1-20 Jahre) diagnostiziert wurden, und Personen, bei denen nicht-autoimmuner Diabetes in einem ähnlichen Alter diagnostiziert wurde jungen Alters (Kinder mit Neugeborenendiabetes [NDM]) und Säuglinge ohne Diabetes, die dem Alter entsprechen.

EXE-T1D ist eine Beobachtungsstudie, die in zwei Teilstudien unterteilt ist:

Studie 1: Querschnittsstudie bestehender Patienten mit EET1D (n=100 vs. 100): Bewertung von Insel-Autoantikörpern, Insel-T-Zell-Autoimmunität, C-Peptid, RNAseq, Genetik und klinischen Merkmalen von EET1D im Vergleich zu T1D bei ausgewählten Patienten, die überwiesen wurden in den letzten 15 Jahren an das Exeter-Genetik-Team/Prof. Oram, die unterschiedlich alt sind und an Diabetes leiden.

Studie 2: Neu überwiesene Patienten (n=20 vs. 20): Rekrutieren Sie neu diagnostizierte Patienten mit EET1D, die für diagnostische Tests an Exeter/Prof. Oram überwiesen werden, um eine Beurteilung des Immunphänotyps bei Patienten kurz vor der Diagnose zu ermöglichen (Abreu; Unger; Velthuis). Bewerten Sie die Immunfunktion im Längsschnitt, indem Sie kurz nach der Überweisung und etwa 2 Jahre später eine Blutprobe für Serum und periphere Lymphozyten, Inselautoantikörper und C-Peptid-Beurteilung entnehmen.

Die Prüfärzte können auch von den Hausärzten der Patienten und von den Patienten selbst kontaktiert werden. Die Rekrutierung für die Studie in diesem Umfeld erfolgt durch das Forscherteam, einschließlich einer spezialisierten Krankenschwester für Kinderdiabetes, die Informationen über die Studie und die Aufnahme des Teilnehmers in die Studie an den Hausarzt und den Diabetes-Kliniker geben wird.

UK-Teilnehmer werden nach UK-weiter Ethik rekrutiert. Exeter wird Patienten aus internationalen Zentren in Zusammenarbeit mit lokalen Klinikern rekrutieren, die über eine spezifische Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) verfügen.

Die Exeter Clinical Laboratories umfassen das Exeter Blood Sciences Laboratory und das Exeter Molecular Genetics Laboratory des Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust und werden C-Peptid-, Insel-Autoantikörper- und Gentests durchführen.

Die Analyse peripherer Lymphozyten (PBMC) auf autoreaktive CD4- und CD8-T-Zellen wird von Bart Roep (City of Hope, CA, USA) und Tim Tree (King's College London) durchgeführt. RNAseq wird von Cate Speake und dem Benaroya Research Institute, Seattle (USA) durchgeführt.

Alle für die Studie rekrutierten Teilnehmer (oder ihre Erziehungsberechtigten) müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und werden über ihr Recht informiert, die Studie jederzeit ohne Beeinträchtigung oder Gefährdung einer zukünftigen klinischen Versorgung abzubrechen.

Patienten, die als für diese Studie geeignet identifiziert und gescreent wurden, erhalten eine Blutprobe und optional eine Urinprobe, die vom klinischen Team zu einem Zeitpunkt und an einem Ort entnommen werden, der für die Patienten-, Klinik- und Studienteams geeignet ist.

Studie 2: Zusätzlich zum ersten Besuch kann etwa 2 Jahre (+/-6 Monate) später eine weitere Blutprobe für PBMC-, C-Peptid- und Autoantikörper-Analysen in identischer Weise wie bei der ersten Probe entnommen werden.

Proben außerhalb des Vereinigten Königreichs werden von kooperierenden internationalen Zentren mit eigener IRB-Zulassung gesammelt. Das Team vor Ort wird die EDTA-Plasmaprobe schleudern und einfrieren und vor Ort lagern, während die PBMCs gemäß Exeters SOP extrahiert werden. Alle Rohre werden dann per Kurier nach Exeter versandt. Wenn kein lokales Team zur Verfügung steht, um PBMCs zu extrahieren, werden alle Röhrchen zur Analyse nach Exeter geschickt. Für einige Zentren ist es möglich, dass die Proben zur PBMC-Extraktion direkt nach Großbritannien geflogen werden.

Ende der Studie Definition: Letzter Studienbesuch des letzten Teilnehmers plus 6 Monate, um die Datenerfassung nachzuverfolgen.

Probeneingang/Chain of Custody/Rechenschaftspflicht Die Exeter Clinical Laboratories verfügen über eine etablierte Pipeline für den Erhalt und die Verarbeitung aller Forschungsproben, einschließlich der Dokumentation der CoC. Überschüssige Proben werden innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt verarbeitet, protokolliert und bei -80 °C eingefroren. Alle Proben werden gemäß dem Datenschutzgesetz von 1998 entsprechend gekennzeichnet. Die von den Teilnehmern gesammelten biologischen Proben werden gemäß den nationalen Rechtsvorschriften zur Verwendung und Aufbewahrung von menschlichem Gewebe zu Forschungszwecken transportiert, gelagert, zugänglich gemacht und verarbeitet. Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, am Ende der Studie zuzustimmen, Proben für zukünftige Forschungszwecke zu verschenken.

Ergebnisse der von den Exeter Clinical Laboratories durchgeführten Analysen werden elektronisch direkt in die Studiendatenbank hochgeladen und mit Studien-IDs verknüpft.

Sicherheit, Definitionen und Melderisiken Blutproben werden von in Venenpunktion geschultem Personal entnommen. Mögliche Beschwerden oder Nebenwirkungen entsprechen denen, die bei der routinemäßigen klinischen Behandlung auftreten.

Vorteile Die C-Peptid- und Autoantikörper-Ergebnisse können helfen, eine T1D-Diagnose zu bestätigen, und werden daher an die für die Diabetesversorgung des Patienten verantwortlichen Kliniker zurückgemeldet. Entscheidungen über die laufende klinische Versorgung und Behandlung werden außerhalb der Forschungsstudie getroffen, die Behandlung wird jedoch aufgezeichnet.

Nebenwirkungen Sollten unvorhergesehene Nebenwirkungen auftreten, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit einem Studienverfahren zusammenhängen, werden sie dem Sponsor und dem CI/zentralen Koordinierungsteam innerhalb von 24 Stunden, nachdem der CI oder PI oder die Mitprüfer davon Kenntnis erlangt haben, gemeldet das Ereignis.

Vertraulichkeit Alle Informationen zu Studienteilnehmern werden vertraulich behandelt und in Übereinstimmung mit dem Datenschutzgesetz, dem NHS Caldicott Guardian, dem Research Governance Framework for Health and Social Care und der Genehmigung des Research Ethics Committee verwaltet.

Die Teilnehmerdaten werden in einem link-anonymisierten Format gespeichert, wobei personenbezogene Daten nur für im Datenschutz geschultes Personal zugänglich sind, das diese Informationen zur Erfüllung seiner Studienrolle benötigt.

Aufbewahrung und Archivierung von Aufzeichnungen Nach Abschluss der Forschungsstudie ist es eine Anforderung des Research Governance Framework und der Sponsor Trust Policy, dass die Aufzeichnungen für weitere 15 Jahre aufbewahrt werden.

Die Dateien des lokalen Ermittlerstandorts müssen gemäß den lokalen F&E-Anforderungen am externen Standort archiviert werden. Sie werden nicht im Archiv der Koordinierungsstelle aufbewahrt.

Statistische Erwägungen Stichprobengröße Das Gesamtrekrutierungsziel beträgt mindestens 240: Studie 1: 100 mit EET1D plus 100 Kontrollen (N=200); Studie 2: EET1D vs. Monogene / NDM-Kontrollen (N=30+); Kontrollpersonen ohne Diabetes: (N=20+) Durchführbarkeit: Die Stichprobengröße wurde ausgewählt, um die Durchführbarkeit und nicht die statistische Aussagekraft zu bewerten. In Wirklichkeit könnte bei diesen extrem seltenen, aber potenziell sehr interessanten Patienten jeder einzelne rekrutierte Patient für sich allein zu einer neuen Entdeckung beitragen. Die Immun-, Betazellen- oder Autoantikörper-Unterschiede, die die Studie aufzeigen kann, sind unbekannt, aber eine Gruppe von 20 zu 20 ergibt eine 80-prozentige Aussagekraft (Alpha 0,05), um einen Unterschied von 10 % zu 50 % in einem Verhältnis zwischen den beiden Gruppen und einer Aussagekraft zu erkennen von 85 % (Alpha 0,05), um eine 1 SD-Differenz in einer kontinuierlichen Variablen zu erkennen.

Statistische Analyse: Die beschriebenen EET1D sind einzigartig und die Ergebnisse der verschiedenen Studien sind angesichts der Neuartigkeit dieser Studie schwer vorherzusagen. Die Studie mit 100 EET1D-v-100-Kontrollen ergibt eine 90-prozentige Aussagekraft (Alpha 0,05), um einen Unterschied in den Anteilen einer binären Variablen von 50 % v 30 % und einen Unterschied von 0,6 SD in einer kontinuierlichen Variablen zu erkennen, und in ähnlicher Weise eine Gruppe von 20 v 20 ergibt eine 80 %-ige Trennschärfe (Alpha 0,05), um einen Unterschied von 10 % gegenüber 50 % in den beiden Gruppen zu erkennen, und eine Trennschärfe von 85 % (Alpha 0,05), um eine 1 SD-Differenz in einer kontinuierlichen Variablen zu erkennen.

Die Überwachung stellt die Einhaltung der Guten Klinischen Praxis sicher. Die Ermittler gestatten Überwachung, Audits, REC-Überprüfungen und behördliche Inspektionen, indem sie dem/den Sponsor(en), den Aufsichtsbehörden und dem REC direkten Zugang zu Quelldaten und anderen Dokumenten gewähren.

Keine finanziellen und anderen konkurrierenden Interessen, die für den leitenden Prüfarzt, die PIs an jedem Standort und die Ausschussmitglieder für das gesamte Studienmanagement offengelegt werden müssen.

Für Teilnehmer aus dem Vereinigten Königreich gilt eine Entschädigung des NHS, und die öffentliche Haftpflichtversicherung des Vereinigten Königreichs wird von der University of Exeter bereitgestellt.

Versehentliche Protokollabweichungen müssen angemessen dokumentiert und unverzüglich dem leitenden Prüfarzt und dem Sponsor gemeldet werden.

Zugriff auf den endgültigen Studiendatensatz Das Exeter-Studienteam wird Zugriff auf den endgültigen Datensatz haben. Von den mehreren Analysen, die während der Studie durchgeführt wurden, wurden relevante Mitforscher für jede Analyse (z. RNAseq for Cate Speake) Zugang zu den Datensätzen haben, zu denen sie beigetragen haben.

Öffentlichkeits- und Patientenbeteiligung Der direkte Kontakt des CI mit Patienten mit einer Diabetes-Diagnose in den ersten 12 Lebensmonaten führte zum Studiendesign. Patienten, Angehörige und Kliniker sind sich einig, dass es von großem Nutzen wäre, zu wissen, warum und wie T1D so jung auftreten kann und ob das Verständnis dieser Tatsache bei der Behandlung oder Vorbeugung helfen könnte.

Geldgeber: Diabetes UK; Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust. Veröffentlichungsrichtlinie: Nach Abschluss der Studie werden die Daten analysiert und ein abschließender Studienbericht erstellt und den Geldgebern, Sponsoren und dem REC vorgelegt. Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in einer oder mehreren von Experten begutachteten Zeitschriften eingereicht. Abstracts werden bei nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht. Schriftliche Informationen in Form eines Briefes/Newsletters mit den wichtigsten Ergebnissen der Studie werden auf der Studienwebsite veröffentlicht.

• Die University of Exeter besitzt die Daten, die sich aus der Studie ergeben.
• Es gibt keine Fristen oder Überprüfungsanforderungen für die Veröffentlichungen.
• Die Förderer werden in Veröffentlichungen genannt, haben jedoch keine Überprüfungs- oder Veröffentlichungsrechte.
• Nachdem der Studienabschlussbericht erstellt wurde, können die Teilnehmer Ergebnisse von ihrem PI gezielt anfordern.