Äärimmäisen varhain alkava tyypin 1 diabetes Erittäin varhain alkava tyypin 1 diabetes (Muskettisoturien muistiotutkimus) (EXE-T1D)

Tyypin 1 diabetes (T1D) on yleinen autoimmuunisairaus, joka aiheuttaa haiman insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutumisen, mikä johtaa korkeaan verensokeriin. T1D:tä pidetään lapsuuden sairautena, jonka diagnoosin keski-ikä on 13 vuotta, mutta ikäesitys vaihtelee hyvin pienistä vauvoista myöhäiseen aikuisuuteen.

Exeterissä ryhmän harvinaisia ​​lapsia, joille on kehittynyt T1D ensimmäisenä elinvuotena (Patel), kuvataan olevan erittäin varhain alkava tyypin 1 diabetes (EET1D). Näiden harvinaisten potilaiden tutkiminen on tärkeää, koska heillä on autoimmuniteetti heti elämän alussa, jolloin immuunijärjestelmä ei ole vielä täysin kehittynyt, ja aikana, jolloin haiman autoimmuniteetti ilmaantuu ensimmäisen kerran (Krisher), joten tämä tutkimus voi antaa uusia näkemyksiä syystä T1D:stä.

Exeter Molecular Genetics Laboratory on maailmanlaajuinen lähetyskeskus (www.diabetesgenes.org) vastasyntyneiden diabetekselle (NDM). Useimmissa alle 6 kuukauden ikäisillä diagnosoiduissa diabetestapauksissa ei ole EET1D:tä, mutta beetasolugeeneissä on geneettisiä mutaatioita, jotka johtavat insuliinin tuotannon heikkenemiseen (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter pystyy tunnistamaan jäljellä olevat

Tulokset voivat keskittää tutkijayhteisön tapahtumiin, jotka tapahtuvat ennen syntymää ja voivat sitten kertoa uusista ponnisteluista estääkseen T1D:n beetasolujen tuhoutumisen tai puuttua siihen.

Hypoteesit:

i) Äärimmäisen varhain alkava T1D (EET1D) liittyy klassisiin T1D:n biomarkkereihin, kuten saarekekohtaisiin autovasta-aineisiin, autoreaktiivisiin saarekespesifisiin CD8 T-soluihin ja beetasolujen toiminnan menettämiseen, kun taas lapsilla, joilla on monogeeninen vastasyntyneen diabetes tai ilman diabetesta, ei esiinny. poikkeavuuksia näissä markkereissa.

ii) EET1D liittyy nopeampaan beetasolujen häviämiseen kuin vanhemmalla iällä esiintyvä T1D.

iii) EET1D:n mekanismit johtuvat harvinaisista immuunigeenien muutoksista tai immuunijärjestelmän erityisen voimakkaasta, varhaisesta vasteesta beetasoluille, mitattuna autoreaktiivisilla T-soluilla tai immuunigeenin ilmentymisellä verrattuna vanhempiin T1D:hen.

Tutkimuksen tavoite: EXE-T1D-tutkimuksessa otetaan T1D-diagnoosin ennen 24 kuukauden ikää sairastavat ihmiset ja verrataan niitä ihmisiin, joilla on diagnosoitu T1D tyypillisemmässä iässä (1-20 vuotta) ja ihmisiin, joilla on diagnosoitu ei-autoimmuunidiabetes samanlaisissa olosuhteissa. nuori ikä (lapset, joilla on vastasyntynyt diabetes [NDM]) ja imeväiset, joilla ei ole diabetesta, vastaavat ikää.

EXE-T1D on havainnointitutkimus, joka on jaettu kahteen alatutkimukseen:

Tutkimus 1: Poikkileikkaustutkimus olemassa olevista EET1D-potilaista (n = 100 v 100): Arvioi saarekeiden autovasta-aineet, saarekkeiden T-solujen autoimmuniteetti, C-peptidi, RNAseq, EET1D:n genetiikka ja kliiniset piirteet verrattuna T1D:hen valituilla potilailla, jotka on lähetetty hoitoon viimeiset 15 vuotta Exeterin genetiikkatiimille/Prof Oramille, joilla on eri-ikäisiä ja -pituisia diabetesta.

Tutkimus 2: Äskettäin lähetetyt potilaat (n = 20 v 20): Rekrytoi äskettäin diagnosoidut EET1D-potilaat, jotka lähetetään Exeteriin/Prof Oramiin diagnostisiin testeihin, jotta voidaan arvioida immuunifenotyyppi potilailla, jotka ovat lähellä diagnoosia (Abreu; Unger; Velthuis). Arvioi immuunitoiminta pitkittäisesti ottamalla verinäyte seerumin ja perifeeristen lymfosyyttien, saarekeautovasta-aineiden ja C-peptidin arvioimiseksi pian lähetteen jälkeen ja noin 2 vuotta myöhemmin.

Tutkijoiden puoleen voivat tulla myös potilaiden yleislääkärit ja potilaat itse. Tutkijaryhmä, mukaan lukien lasten diabeteksen erikoissairaanhoitaja, rekrytoi tutkimukseen tässä ympäristössä, joka antaa tarvittaessa tietoa tutkimuksesta ja tutkimukseen osallistujan palautteen sisällyttämisestä yleislääkärille ja diabeteslääkärille.

Yhdistyneen kuningaskunnan osallistujat rekrytoidaan Yhdistyneen kuningaskunnan laajuisen etiikan mukaisesti. Exeter rekrytoi potilaita kansainvälisistä keskuksista yhteistyössä paikallisten kliinikkojen kanssa, joilla on erityinen Institutional Review Boardin (IRB) hyväksyntä.

Exeter Clinical Laboratories sisältää Exeter Blood Sciences Laboratoryn ja Exeter Molecular Genetics Laboratoryn Royal Devonissa ja Exeter NHS Foundation Trustissa ja suorittaa C-peptidi-, saarekeautovasta-aine- ja geneettisiä testejä.

Perifeeristen lymfosyyttien (PBMC) analyysin autoreaktiivisille CD4- ja CD8 T-soluille suorittavat Bart Roep (City of Hope, CA, USA) ja Tim Tree (King's College London). RNAseqin suorittavat Cate Speake ja Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Kaikkien tutkimukseen värvättyjen osallistujien (tai heidän laillisen holhoojansa) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ja heille ilmoitetaan heidän oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman, että tämä vaikuttaa tulevaan kliiniseen hoitoon tai vaarantamatta sitä.

Tähän tutkimukseen sopiviksi tunnistetuilta ja seulotuilta potilailta otetaan verinäyte ja valinnainen virtsanäyte potilaalle, kliinisille ja tutkimusryhmille sopivana aikana ja paikassa.

Tutkimus 2: Ensimmäisen käynnin lisäksi toinen verinäyte PBMC-, C-peptidi- ja autovasta-aineanalyysiä varten voidaan ottaa samalla tavalla kuin ensimmäinen näyte, noin 2 vuotta (+/-6 kuukautta) myöhemmin.

Ison-Britannian ulkopuoliset näytteet keräävät yhteistyössä toimivat kansainväliset keskukset, joilla on oma IRB-hyväksyntä. Paikallinen tiimi pyörittää ja jäädyttää EDTA-plasmanäytteen ja säilyttää sen paikan päällä samalla, kun PBMC:t uutetaan Exeterin SOP:n mukaisesti. Kaikki putket kuljetetaan sitten Exeteriin. Jos paikallista ryhmää ei ole saatavilla PBMC:iden poimimiseen, kaikki putket lähetetään Exeteriin analysoitavaksi. Joissakin keskuksissa saattaa olla mahdollista järjestää näytteiden lentäminen suoraan Yhdistyneeseen kuningaskuntaan PBMC:n uuttamista varten.

Tutkimuksen lopun määritelmä: viimeisen osallistujan viimeinen opintokäynti plus 6 kuukautta seurantatietojen keräämisen mahdollistamiseksi.

Näytteen vastaanotto/Chain of Custody/Accountability Exeter Clinical Laboratoriesilla on vakiintunut putkisto kaikkien tutkimusnäytteiden vastaanottamista ja käsittelyä varten, mukaan lukien alkuperäketjun dokumentaatio. Ylimääräiset näytteet käsitellään, kirjataan ja pakastetaan -80°C:ssa 24 tunnin kuluessa vastaanottamisesta. Kaikki näytteet merkitään asianmukaisesti vuoden 1998 tietosuojalain mukaisesti. Osallistujilta kerätyt biologiset näytteet kuljetetaan, varastoidaan, päästään käsiksi ja käsitellään kansallisen ihmiskudosten käyttöä ja varastointia tutkimustarkoituksiin koskevan lainsäädännön mukaisesti. Osallistujilla on mahdollisuus antaa suostumus lahjanäytteisiin tutkimuksen lopussa tulevaa tutkimusta varten.

Exeter Clinical Laboratoriesin tekemien analyysien tulokset ladataan sähköisesti suoraan tutkimustietokantaan ja linkitetään tutkimustunnuksiin.

Turvallisuus, määritelmät ja raportointiriskit Verinäytteet ottaa venepunktioon koulutettu henkilökunta. Mahdolliset epämukavuudet tai sivuvaikutukset vastaavat tavanomaisessa kliinisessä hoidossa koettua.

Edut C-peptidi- ja autovasta-ainetulokset voivat auttaa vahvistamaan T1D-diagnoosin, joten niistä raportoidaan potilaan diabeteksen hoidosta vastaaville kliinikoille. Päätökset jatkuvasta kliinisestä hoidosta ja hoidosta tehdään tutkimustutkimuksen ulkopuolella, mutta hoito kirjataan.

Haittavaikutukset Jos ilmaantuu odottamattomia haittatapahtumia, jotka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyvät tutkimusmenettelyyn, niistä ilmoitetaan sponsorille ja CI:lle/keskukselle koordinointitiimille 24 tunnin kuluessa siitä, kun CI tai PI tai apututkijat ovat saaneet tietää tapahtuma.

Luottamuksellisuus Kaikki tutkimukseen osallistujia koskevat tiedot pidetään luottamuksellisina ja niitä käsitellään tietosuojalain, NHS Caldicott Guardianin, The Research Governance Framework for Health and Social Care ja Research Ethics Committeen hyväksynnän mukaisesti.

Osallistujien tiedot säilytetään linkkien anonymisoidussa muodossa, ja henkilötiedot ovat vain sellaisilla tietosuojakoulutuksen saaneilla henkilöillä, jotka tarvitsevat näitä tietoja opiskelutehtävänsä suorittamiseen.

Tietueiden säilyttäminen ja arkistointi Kun tutkimus on valmis, tutkimuksen ohjauskehyksen ja sponsorien luottamuspolitiikan edellytyksenä on, että asiakirjat säilytetään vielä 15 vuotta.

Paikallisen tutkijan sivuston tiedostot on arkistoitava ulkoiseen paikkaan paikallisten T&K-vaatimusten mukaisesti. Niitä ei säilytetä koordinoivan keskuksen arkistointikeskuksessa.

Tilastolliset huomiot Otoskoko Rekrytoinnin kokonaistavoite on vähintään 240: Tutkimus 1: 100 EET1D:llä plus 100 kontrollia (N=200); Tutkimus 2: EET1D v Monogeeniset / NDM-kontrollit (N=30+); Ei-diabeettiset kontrollit: (N=20+) Toteutettavuus: Otoskoko on valittu arvioitaessa toteutettavuutta pikemminkin kuin tilastollisen tehon perusteella. Todellisuudessa näiden äärimmäisen harvinaisten mutta mahdollisesti erittäin mielenkiintoisten potilaiden kanssa jokainen värvätty potilas voisi osallistua omaan uuteen löytökseen. Immuuni-, beetasolu- tai autovasta-aineerot, jotka tutkimus saattaa paljastaa, ovat tuntemattomia, mutta ryhmä 20 v 20 antaa 80 % tehon (alfa 0,05) havaita 10 % v 50 % ero näiden kahden ryhmän välillä ja teho. 85 % (alfa 0,05) 1 SD:n eron havaitsemiseksi jatkuvassa muuttujassa.

Tilastollinen analyysi: Kuvatut EET1D:t ovat ainutlaatuisia, ja eri tutkimusten tuloksia on vaikea ennustaa tämän tutkimuksen uudenlaisen luonteen vuoksi. Tutkimus, jossa käytettiin 100 EET1D v 100 -kontrollia, antaa 90 % tehon (alfa 0,05) havaita ero binäärimuuttujan 50 % v 30 % ja 0,6 SD eron välillä jatkuvassa muuttujassa, ja vastaavasti 20 v:n ryhmässä. 20 antaa 80 % tehon (alfa 0,05) 10 % v 50 % eron havaitsemiseksi kahdessa ryhmässä ja 85 % tehon (alfa 0,05) 1 SD eron havaitsemiseksi jatkuvassa muuttujassa.

Seuranta varmistaa hyvän kliinisen käytännön noudattamisen. Tutkijat sallivat seurannan, auditoinnit, REC-tarkastukset ja viranomaistarkastukset tarjoamalla sponsorille, sääntelijöille ja REC:lle suoran pääsyn lähdetietoihin ja muihin asiakirjoihin.

Ei taloudellisia tai muita kilpailevia etuja julkistettavana päätutkijalle, kunkin laitoksen päähenkilöille ja koko tutkimuksen johtamisen komitean jäsenille.

NHS:n korvaus koskee Yhdistyneen kuningaskunnan osallistujia, ja Exeterin yliopisto tarjoaa Yhdistyneen kuningaskunnan julkisen vastuuvakuutuksen.

Onnettomuusprotokollan poikkeamat tulee dokumentoida asianmukaisesti ja raportoida välittömästi päätutkijalle ja sponsorille.

Pääsy lopulliseen tutkimustietoaineistoon Exeterin tutkimusryhmällä on pääsy lopulliseen tietojoukkoon. Tutkimuksen aikana tehdyistä useista analyyseistä kunkin analyysin asiaankuuluvat apututkijat (esim. RNAseq for Cate Speake) pääsee käsiksi aineistoihin, joihin ne ovat osallistuneet.

Yleisön ja potilaiden osallistuminen Tutkimussuunnitelmaan johti CI:n suora kontakti potilaisiin, joilla on diabetesdiagnoosi ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Potilaat, sukulaiset ja lääkärit ovat yhtä mieltä siitä, että olisi merkittävää hyötyä tiedosta, miksi ja miten T1D voi esiintyä niin nuorena ja voisiko tämän ymmärtäminen auttaa hoidossa tai ehkäisyssä.

Rahoittajat: Diabetes UK; Leona M. ja Harry B. Helmsley Charitable Trust. Julkaisupolitiikka: Tutkimuksen päätyttyä aineisto analysoidaan ja lopullinen tutkimusraportti laaditaan ja toimitetaan rahoittajille, sponsorille ja REC:lle. Tulokset kirjoitetaan ja toimitetaan julkaistavaksi vertaisarvioiduissa julkaisuissa. Abstrakteja toimitetaan kansallisiin ja kansainvälisiin konferensseihin. Tutkimuksen verkkosivuilla julkaistaan ​​kirjallinen tieto kirjeen/uutiskirjeen muodossa, jossa esitetään tutkimuksen keskeiset tulokset.

• Exeterin yliopisto omistaa tutkimuksesta saadut tiedot.
• Julkaisuille ei ole asetettu aikarajoituksia tai arvosteluvaatimuksia.
• Rahoittajat mainitaan julkaisuissa, mutta heillä ei ole arvostelu- tai julkaisuoikeuksia.
• Kun loppututkimusraportti on koottu, osallistujat voivat erityisesti pyytää tuloksia PI:ltään.