Extreem vroeg beginnende diabetes type 1 Extreem vroeg beginnende diabetes type 1 (A Musketeers' Memorandum Study) (EXE-T1D)

Type 1-diabetes (T1D) is een veel voorkomende auto-immuunziekte die vernietiging van alvleesklier, insulineproducerende bètacellen, veroorzaakt, wat leidt tot hoge bloedglucose. T1D wordt beschouwd als een kinderziekte met een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 13 jaar, maar de leeftijdspresentatie is zeer variabel van jonge baby's tot late volwassenheid.

In Exeter wordt beschreven dat een groep zeldzame kinderen die T1D in het eerste levensjaar (Patel) hebben ontwikkeld, extreem vroeg beginnende diabetes type 1 (EET1D) heeft. Het bestuderen van deze zeldzame patiënten is belangrijk omdat ze aan het begin van hun leven auto-immuniteit vertonen, wanneer het immuunsysteem nog niet volledig is ontwikkeld en in een tijd waarin auto-immuniteit van de pancreas voor het eerst opduikt (Krisher). van T1D.

Het Exeter Molecular Genetics Laboratory is een wereldwijd verwijzingscentrum (www.diabetesgenes.org) voor Neonatale Diabetes (NDM). De meeste gevallen van diabetes die jonger dan 6 maanden worden gediagnosticeerd, hebben geen EET1D, maar hebben genetische mutaties in bètacelgenen die leiden tot verminderde insulineproductie (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter kan de overgeblevenen identificeren

De resultaten kunnen de onderzoeksgemeenschap richten op gebeurtenissen die vóór de geboorte plaatsvinden en kunnen vervolgens nieuwe inspanningen vormen om de onderliggende vernietiging van bètacellen bij T1D te voorkomen of in te grijpen.

Hypothesen:

i) Extreme early-onset T1D (EET1D) wordt geassocieerd met klassieke biomarkers van T1D, zoals eilandjesspecifieke auto-antilichamen, autoreactieve eilandjesspecifieke CD8 T-cellen en verlies van bètacelfunctie, terwijl kinderen met monogene neonatale diabetes of zonder diabetes niet zullen verschijnen afwijkingen in deze markers.

ii) EET1D zal worden geassocieerd met sneller verlies van bètacellen dan T1D dat zich op oudere leeftijd voordoet.

iii) De mechanismen voor EET1D zullen te wijten zijn aan zeldzame veranderingen in immuungenen of aan een bijzonder krachtige, vroege reactie van het immuunsysteem op bètacellen, zoals gemeten door autoreactieve T-cellen of immuungenexpressie in vergelijking met T1D met een oudere aanvang.

Onderzoeksdoel: De EXE-T1D-studie zal mensen met T1D nemen die gediagnosticeerd zijn vóór de leeftijd van 24 maanden en ze vergelijken met mensen met T1D gediagnosticeerd op meer typische leeftijden (1-20 jaar) en mensen gediagnosticeerd met niet-auto-immuundiabetes op een vergelijkbare leeftijd. jonge leeftijd (kinderen met neonatale diabetes [NDM]), en baby's zonder diabetes die qua leeftijd overeenkomen.

EXE-T1D is een observationele studie georganiseerd in twee substudies:

Studie 1: Cross-sectionele studie van bestaande patiënten met EET1D (n=100 v 100): Beoordeel auto-antilichamen van eilandjes, auto-immuniteit van T-cellen van eilandjes, C-peptide, RNAseq, genetica en klinische kenmerken van EET1D in vergelijking met T1D bij geselecteerde patiënten die in de loop van de laatste 15 jaar aan het Exeter genetica-team/Prof Oram die van verschillende leeftijden en duur van diabetes zijn.

Studie 2: Nieuw doorverwezen patiënten (n=20 v 20): Rekruteer nieuw gediagnosticeerde patiënten met EET1D die zijn doorverwezen naar Exeter/Prof Oram voor diagnostisch onderzoek om beoordeling van het immuunfenotype mogelijk te maken bij patiënten die dicht bij de diagnose staan ​​(Abreu; Unger; Velthuis). Beoordeel de immuunfunctie longitudinaal door kort na verwijzing en ongeveer 2 jaar later een bloedmonster te nemen voor serum- en perifere lymfocyten, auto-antilichamen van de eilandjes en beoordeling van C-peptide.

De onderzoekers kunnen ook worden benaderd door de huisarts van de patiënt en door de patiënt zelf. Werving voor het onderzoek in deze setting zal plaatsvinden door het team van de onderzoeker, inclusief een kinderdiabetesverpleegkundige, die informatie zal verstrekken over het onderzoek en feedback zal geven over de opname van de deelnemer aan het onderzoek aan de huisarts en de diabetesarts, indien van toepassing.

Britse deelnemers zullen worden aangeworven volgens Britse ethiek. Exeter zal patiënten rekruteren uit internationale centra in samenwerking met lokale clinici die specifieke goedkeuring hebben van de Institutional Review Board (IRB).

De Exeter Clinical Laboratories omvatten het Exeter Blood Sciences Laboratory en het Exeter Molecular Genetics Laboratory van de Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust en zullen C-peptide-, eilandjesauto-antilichaam- en genetische tests uitvoeren.

Perifere lymfocytenanalyse (PBMC) voor autoreactieve CD4- en CD8-T-cellen zal worden uitgevoerd door Bart Roep (City of Hope, CA, VS) en Tim Tree (King's College London). RNAseq wordt uitgevoerd door Cate Speake en het Benaroya Research Institute, Seattle (VS).

Alle deelnemers (of hun wettelijke voogd) die voor het onderzoek worden aangeworven, moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en zullen worden geïnformeerd over hun recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder afbreuk te doen aan of gevaar te lopen voor toekomstige klinische zorg.

Van patiënten die zijn geïdentificeerd en gescreend als geschikt voor dit onderzoek, wordt een bloedmonster en optioneel een urinemonster afgenomen door het klinische team op een tijdstip en locatie die geschikt zijn voor de patiënten-, klinische en onderzoeksteams.

Studie 2: naast het eerste bezoek kan er ongeveer 2 jaar (+/- 6 maanden) later nog een bloedmonster voor PBMC-, C-peptide- en auto-antilichaamanalyse worden afgenomen op dezelfde manier als het eerste monster.

Monsters buiten het VK zullen worden verzameld door samenwerkende internationale centra met hun eigen IRB-goedkeuring. Het lokale team zal het EDTA-plasmamonster draaien en invriezen en ter plaatse opslaan terwijl de PBMC's worden geëxtraheerd volgens de SOP van Exeter. Alle buizen worden vervolgens per koerier naar Exeter gebracht. Als er geen lokaal team beschikbaar is om PBMC's te extraheren, worden alle buisjes per koerier naar Exeter gestuurd voor analyse. Voor sommige centra kan het mogelijk zijn om ervoor te zorgen dat de monsters rechtstreeks naar het VK worden gevlogen voor PBMC-extractie.

Einde van de studie Definitie: laatste studiebezoek van de laatste deelnemer plus 6 maanden om vervolggegevensverzameling mogelijk te maken.

Monsterontvangst/Chain of Custody/Accountability De Exeter Clinical Laboratories hebben een gevestigde pijplijn voor het ontvangen en verwerken van alle onderzoeksmonsters, inclusief documentatie van chain of custody. Overtollige monsters worden binnen 24 uur na ontvangst verwerkt, gelogd en ingevroren bij -80°C. Alle monsters zullen op passende wijze worden geëtiketteerd in overeenstemming met de wet op de gegevensbescherming van 1998. Biologische monsters die bij deelnemers zijn verzameld, worden vervoerd, opgeslagen, toegankelijk gemaakt en verwerkt in overeenstemming met de nationale wetgeving met betrekking tot het gebruik en de opslag van menselijk weefsel voor onderzoeksdoeleinden. Deelnemers krijgen de mogelijkheid om aan het einde van het onderzoek monsters cadeau te doen voor toekomstig onderzoek.

Resultaten van analyses die zijn uitgevoerd door de Exeter Clinical Laboratories zullen direct elektronisch worden geüpload naar de onderzoeksdatabase en worden gekoppeld aan onderzoeks-ID's.

Veiligheid, definities en rapportagerisico's Bloedmonsters worden afgenomen door personeel dat is opgeleid in aderpunctie. Alle mogelijke ongemakken of bijwerkingen zullen gelijk zijn aan die bij routinematige klinische zorg.

Voordelen De C-peptide- en auto-antilichaamresultaten kunnen helpen om de diagnose T1D te bevestigen en zullen daarom worden gerapporteerd aan clinici die verantwoordelijk zijn voor de diabeteszorg van de patiënt. Beslissingen over lopende klinische zorg en behandeling worden buiten de onderzoeksstudie genomen, maar de behandeling wordt geregistreerd.

Bijwerkingen Mochten zich onvoorziene bijwerkingen voordoen die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met een onderzoeksprocedure, dan worden deze binnen 24 uur nadat de CI of PI of mede-onderzoekers hiervan op de hoogte zijn, gemeld aan de opdrachtgever en CI/centraal coördinerend team. de gebeurtenis.

Vertrouwelijkheid Alle informatie met betrekking tot studiedeelnemers wordt vertrouwelijk behandeld en beheerd in overeenstemming met de Wet op de gegevensbescherming, de NHS Caldicott Guardian, het Research Governance Framework for Health and Social Care en de goedkeuring van de Research Ethics Committee.

Gegevens van deelnemers worden bewaard in een link-geanonimiseerd formaat, met persoonlijk identificeerbare gegevens die alleen toegankelijk zijn voor personeel met een opleiding in gegevensbescherming die deze informatie nodig hebben om hun onderzoeksrol uit te voeren.

Bewaren en archiveren van documenten Wanneer het onderzoek is voltooid, is het een vereiste van het Research Governance Framework en het Sponsor Trust Policy dat de records nog eens 15 jaar worden bewaard.

De bestanden van de lokale onderzoekslocatie moeten worden gearchiveerd op de externe locatie in overeenstemming met de lokale R&D-vereisten. Ze worden niet bewaard in het archief van het coördinatiecentrum.

Statistische overwegingen Steekproefomvang Totaal wervingsdoel is minimaal 240: Studie 1: 100 met EET1D plus 100 controles (N=200); Studie 2: EET1D v Monogene / NDM-controles (N=30+); Niet-diabetische controles: (N=20+) Haalbaarheid: De steekproefomvang is gekozen om de haalbaarheid te beoordelen in plaats van op basis van statistisch vermogen. In werkelijkheid zou met deze uiterst zeldzame maar potentieel zeer interessante patiënten elke gerekruteerde patiënt op zichzelf kunnen bijdragen aan een nieuwe ontdekking. De immuun-, bètacel- of auto-antilichaamverschillen die de studie kan onthullen, zijn onbekend, maar een groep van 20 tegen 20 geeft een vermogen van 80% (alfa 0,05) om een ​​verschil van 10% tegen 50% te detecteren in een verhouding tussen de twee groepen en een vermogen van 85% (alfa 0,05) om een ​​verschil van 1 SD in een continue variabele te detecteren.

Statistische analyse: De beschreven EET1D is uniek en bevindingen in de verschillende studies zijn moeilijk te voorspellen gezien het nieuwe karakter van deze studie. De studie met 100 EET1D v 100-controles geeft een vermogen van 90% (alfa 0,05) om een ​​verschil in verhoudingen van een binaire variabele van 50% versus 30% en een verschil van 0,6 SD in een continue variabele te detecteren, en evenzo een groep van 20 v 20 geeft een vermogen van 80% (alfa 0,05) om een ​​verschil van 10% versus 50% in de twee groepen te detecteren en een vermogen van 85% (alfa 0,05) om een ​​verschil van 1 SD in een continue variabele te detecteren.

Monitoring zorgt voor naleving van Good Clinical Practice. De Onderzoekers zullen monitoring, audits, REC-beoordeling en regelgevende inspecties mogelijk maken door de Sponsor(s), Regelgevers en REC rechtstreeks toegang te geven tot brongegevens en andere documenten.

Geen financiële en andere tegenstrijdige belangen bekend te maken voor de hoofdonderzoeker, PI's op elke locatie en commissieleden voor het algehele onderzoeksmanagement.

NHS-vrijwaring is van toepassing op Britse deelnemers en de Britse wettelijke aansprakelijkheidsverzekering wordt verstrekt door de Universiteit van Exeter.

Onopzettelijke afwijkingen van het protocol moeten adequaat worden gedocumenteerd en onmiddellijk aan de hoofdonderzoeker en sponsor worden gemeld.

Toegang tot de definitieve dataset van het onderzoek Het onderzoeksteam van Exeter krijgt toegang tot de definitieve dataset. Van de meerdere analyses die tijdens het onderzoek zijn uitgevoerd, zijn relevante medeonderzoekers voor elke analyse (bijv. RNAseq voor Cate Speake) toegang krijgen tot de datasets waaraan ze hebben bijgedragen.

Betrokkenheid van publiek en patiënt Het directe contact van het CI met patiënten met de diagnose diabetes in de eerste 12 levensmaanden leidde tot de onderzoeksopzet. Patiënten, familieleden en clinici zijn het erover eens dat het een aanzienlijk voordeel zou opleveren als we zouden weten waarom en hoe T1D zich zo jong kan presenteren en of dit inzicht zou kunnen helpen bij behandeling of preventie.

Financiers: Diabetes UK; De Leona M. en Harry B. Helmsley Charitable Trust. Publicatiebeleid: Na afronding van het onderzoek worden de gegevens geanalyseerd en wordt een definitief onderzoeksrapport opgesteld en ingediend bij de financiers, sponsor en REC. De resultaten worden opgeschreven en ingediend voor publicatie in (een) collegiaal getoetste tijdschrift(en). Abstracts zullen worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties. Schriftelijke informatie in de vorm van een brief/nieuwsbrief met de belangrijkste bevindingen van het onderzoek zal op de onderzoekswebsite worden geplaatst.

• De Universiteit van Exeter is eigenaar van de gegevens die voortkomen uit het onderzoek.
• Er zijn geen tijdslimieten of beoordelingsvereisten voor de publicaties.
• De financier wordt vermeld in publicaties, maar heeft geen beoordelings- of publicatierechten.
• Nadat het definitieve onderzoeksrapport is samengesteld, kunnen deelnemers specifiek de resultaten van hun PI opvragen.