Diabetes tipo 1 de inicio extremadamente temprano Diabetes tipo 1 de inicio extremadamente temprano (estudio del memorando de un mosquetero) (EXE-T1D)

La diabetes tipo 1 (T1D) es una enfermedad autoinmune común que causa la destrucción de las células beta pancreáticas productoras de insulina, lo que lleva a niveles altos de glucosa en la sangre. La DT1 se considera una enfermedad infantil con una edad promedio de diagnóstico de 13 años, pero la edad de presentación es muy variable desde los bebés pequeños hasta la edad adulta tardía.

En Exeter, se describe que un grupo de niños raros que han desarrollado DT1 en el primer año de vida (Patel) tienen diabetes tipo 1 de inicio extremadamente temprano (EET1D). El estudio de estos pacientes raros es importante porque presentan autoinmunidad justo al comienzo de la vida, cuando el sistema inmunitario aún no está completamente desarrollado y en un momento en que emerge por primera vez la autoinmunidad pancreática (Krisher), por lo que este estudio puede brindar nuevos conocimientos sobre la causa. de DT1.

El Laboratorio de Genética Molecular de Exeter es un centro de referencia mundial (www.diabetesgenes.org) para la Diabetes Neonatal (NDM). La mayoría de los casos de diabetes diagnosticados antes de los 6 meses no tienen EET1D pero tienen mutaciones genéticas en los genes de las células beta que conducen a una producción alterada de insulina (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter es capaz de identificar el resto

Los resultados pueden enfocar a la comunidad de investigación en eventos que ocurren antes del nacimiento y luego pueden informar nuevos esfuerzos para prevenir o intervenir en la destrucción subyacente de las células beta en la DT1.

Hipótesis:

i) La DT1 de inicio temprano extremo (EET1D) se asocia con biomarcadores clásicos de DT1, como autoanticuerpos específicos de los islotes, células T CD8 autorreactivas específicas de los islotes y pérdida de la función de las células beta, mientras que los niños con diabetes neonatal monogénica o sin diabetes no mostrarán anomalías en estos marcadores.

ii) EET1D se asociará con una pérdida de células beta más rápida que la T1D que se presenta a edades más avanzadas.

iii) Los mecanismos para EET1D se deben a cambios raros en los genes inmunitarios o debido a una respuesta temprana particularmente potente del sistema inmunitario a las células beta, medida por las células T autorreactivas o la expresión génica inmunitaria en comparación con la DT1 de inicio más antiguo.

Objetivo del estudio: El estudio EXE-T1D tomará a personas con DT1 diagnosticadas antes de los 24 meses de edad y las comparará con personas con DT1 diagnosticadas a edades más típicas (1 a 20 años) y personas diagnosticadas con diabetes no autoinmune a una edad muy similar. edad temprana (niños con diabetes neonatal [NDM]) y lactantes sin diabetes de la misma edad.

EXE-T1D es un estudio observacional organizado en dos subestudios:

Estudio 1: estudio transversal de pacientes existentes con EET1D (n = 100 v 100): evalúe los autoanticuerpos de los islotes, la autoinmunidad de las células T de los islotes, el péptido C, RNAseq, la genética y las características clínicas de EET1D en comparación con T1D en pacientes seleccionados remitidos durante el últimos 15 años al equipo de genética de Exeter/Prof. Oram, que tienen diferentes edades y duración de la diabetes.

Estudio 2: pacientes recién remitidos (n = 20 frente a 20): reclutar pacientes recién diagnosticados con EET1D que sean remitidos a Exeter/Prof Oram para pruebas de diagnóstico que permitan la evaluación del fenotipo inmunitario en pacientes cercanos al diagnóstico (Abreu; Unger; Velthuis). Evalúe la función inmunológica longitudinalmente mediante la recolección de una muestra de sangre para el suero y los linfocitos periféricos, los autoanticuerpos contra los islotes y la evaluación del péptido C poco después de la derivación y aproximadamente 2 años después.

Los investigadores también pueden ser abordados por los médicos de cabecera de los pacientes y por los propios pacientes. El reclutamiento para el estudio en este entorno será realizado por el equipo del investigador, incluido un enfermero especialista en diabetes pediátrica, que proporcionará información sobre el estudio y comentarios sobre la inclusión del participante en el estudio al médico de cabecera y al médico de diabetes, según corresponda.

Los participantes del Reino Unido serán reclutados bajo la ética de todo el Reino Unido. Exeter reclutará pacientes de centros internacionales en colaboración con médicos locales que cuenten con la aprobación específica de la Junta de Revisión Institucional (IRB).

Los Laboratorios Clínicos de Exeter abarcan el Laboratorio de Ciencias de la Sangre de Exeter y el Laboratorio de Genética Molecular de Exeter en Royal Devon y Exeter NHS Foundation Trust y realizarán pruebas de péptido C, autoanticuerpos de islotes y genéticas.

Bart Roep (City of Hope, CA, EE. UU.) y Tim Tree (King's College London) realizarán análisis de linfocitos periféricos (PBMC) para células T CD4 y CD8 autorreactivas. RNAseq será realizado por Cate Speake y el Benaroya Research Institute, Seattle (EE. UU.).

Todos los participantes (o su tutor legal) reclutados para el estudio deberán dar su consentimiento informado por escrito y se les informará de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin perjuicio o peligro para cualquier atención clínica futura.

Los pacientes identificados y evaluados como aptos para este estudio tendrán una muestra de sangre y una muestra de orina opcional recolectada por el equipo clínico en un momento y lugar adecuados para el paciente, el equipo clínico y del estudio.

Estudio 2: además de la primera visita, se puede recolectar otra muestra de sangre para análisis de PBMC, péptido C y autoanticuerpos de manera idéntica a la primera muestra, aproximadamente 2 años (+/- 6 meses) después.

Las muestras fuera del Reino Unido serán recolectadas por centros internacionales colaboradores con su propia aprobación del IRB. El equipo local centrifugará y congelará la muestra de plasma con EDTA y la almacenará en el lugar mientras se extraen las PBMC según el SOP de Exeter. Todos los tubos serán entonces enviados a Exeter. Si no hay un equipo local disponible para extraer PBMC, todos los tubos se enviarán a Exeter para su análisis. Para algunos centros, puede ser posible organizar el envío de las muestras directamente al Reino Unido para la extracción de PBMC.

Definición de fin del estudio: visita final del estudio del último participante más 6 meses para permitir la captura de datos de seguimiento.

Recepción de muestras/Cadena de custodia/Responsabilidad Los Laboratorios Clínicos de Exeter tienen un canal establecido para recibir y procesar todas las muestras de investigación, incluida la documentación de la cadena de custodia. Las muestras excedentes se procesarán, registrarán y congelarán a -80 °C dentro de las 24 horas posteriores a la recepción. Todas las muestras estarán debidamente etiquetadas de acuerdo con la Ley de Protección de Datos de 1998. Las muestras biológicas recolectadas de los participantes se transportarán, almacenarán, accederán y procesarán de acuerdo con la legislación nacional relacionada con el uso y almacenamiento de tejido humano con fines de investigación. Los participantes tendrán la oportunidad de dar su consentimiento para obsequiar muestras al final del estudio para futuras investigaciones.

Los resultados de los análisis realizados por los Laboratorios Clínicos de Exeter se cargarán electrónicamente directamente en la base de datos del estudio y se vincularán a las identificaciones del estudio.

Riesgos de seguridad, definiciones e informes Las muestras de sangre serán recolectadas por personal capacitado en venopunción. Cualquier incomodidad o efecto secundario potencial será equivalente al experimentado en la atención clínica de rutina.

Beneficios Los resultados de péptido C y autoanticuerpos pueden ayudar a confirmar un diagnóstico de DT1, por lo que se informará a los médicos responsables del cuidado de la diabetes del paciente. Las decisiones sobre el tratamiento y la atención clínica en curso se tomarán de forma externa al estudio de investigación, pero se registrará el tratamiento.

Efectos adversos En caso de que surjan eventos adversos imprevistos que estén posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con un procedimiento de estudio, se informarán al patrocinador y al CI/equipo de coordinación central dentro de las 24 horas posteriores a que el CI o el investigador principal o los co-investigadores se den cuenta. el evento.

Confidencialidad Toda la información relacionada con los participantes del estudio se mantendrá confidencial y se manejará de acuerdo con la Ley de Protección de Datos, NHS Caldicott Guardian, el Marco de Gobernanza de la Investigación para la Salud y la Atención Social y la Aprobación del Comité de Ética de la Investigación.

Los datos de los participantes se mantendrán en un formato de enlace anónimo, con datos de identificación personal solo accesibles para el personal con capacitación en protección de datos que requiera esta información para realizar su función de estudio.

Retención y archivo de registros Cuando se completa el estudio de investigación, es un requisito del Marco de gobernanza de la investigación y la Política de confianza del patrocinador que los registros se conserven durante 15 años más.

Los archivos del sitio del investigador local deben archivarse en el sitio externo de acuerdo con los requisitos locales de I+D. No se almacenarán en el archivo del centro coordinador.

Consideraciones estadísticas Tamaño de la muestra El objetivo de reclutamiento total es al menos 240: Estudio 1: 100 con EET1D más 100 controles (N=200); Estudio 2: EET1D frente a controles monogénicos/NDM (N=30+); Controles no diabéticos: (N=20+) Viabilidad: El tamaño de la muestra se seleccionó para evaluar la viabilidad en lugar de sobre la base del poder estadístico. En realidad, con estos pacientes extremadamente raros pero potencialmente muy interesantes, cada uno de los pacientes reclutados podría contribuir por sí solo a un descubrimiento novedoso. Se desconocen las diferencias inmunitarias, de células beta o de autoanticuerpos que puede revelar el estudio, pero un grupo de 20 frente a 20 proporciona un poder del 80 % (alfa 0,05) para detectar una diferencia del 10 % frente al 50 % en una proporción entre los dos grupos y un poder del 85% (alfa 0,05) para detectar una diferencia de 1 SD en una variable continua.

Análisis estadístico: Los EET1D descritos son únicos y los hallazgos en los diversos estudios son difíciles de predecir dada la naturaleza novedosa de este estudio. El estudio que usa 100 controles EET1D v 100 da un poder del 90% (alfa 0.05) para detectar una diferencia en proporciones de una variable binaria de 50% v 30% y una diferencia de 0.6SD en una variable continua, y de manera similar un grupo de 20 v 20 da una potencia del 80 % (alfa 0,05) para detectar una diferencia del 10 % frente al 50 % en los dos grupos y una potencia del 85 % (alfa 0,05) para detectar una diferencia de 1 SD en una variable continua.

El seguimiento asegura el cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas. Los Investigadores permitirán el monitoreo, las auditorías, la revisión del REC y las inspecciones reglamentarias al proporcionar a los Patrocinadores, los Reguladores y el REC acceso directo a los datos de origen y otros documentos.

No hay intereses financieros ni de otro tipo que revelar para el investigador principal, los IP en cada sitio y los miembros del comité para la gestión general del estudio.

La indemnización del NHS se aplicará a los participantes del Reino Unido y el seguro de responsabilidad civil del Reino Unido lo proporciona la Universidad de Exeter.

Las desviaciones accidentales del protocolo deben documentarse adecuadamente e informarse al investigador principal y al patrocinador de inmediato.

Acceso al conjunto de datos final del estudio El equipo de estudio de Exeter tendrá acceso al conjunto de datos final. De los múltiples análisis realizados durante el estudio, los co-investigadores relevantes para cada análisis (p. RNAseq para Cate Speake) tendrán acceso a los conjuntos de datos a los que han contribuido.

Participación del público y de los pacientes El contacto directo de IC con pacientes con diagnóstico de diabetes en los primeros 12 meses de vida condujo al diseño del estudio. Los pacientes, familiares y médicos están de acuerdo en que sería un beneficio significativo saber por qué y cómo la DT1 puede presentarse tan joven y si comprender esto podría ayudar con el tratamiento o la prevención.

Financiadores: Diabetes Reino Unido; Fundación benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley. Política de publicación: Al finalizar el estudio, se analizarán los datos y se preparará y enviará un informe final del estudio a los financiadores, el patrocinador y el REC. Los resultados se redactarán y se enviarán para su publicación en una(s) revista(s) revisada(s) por pares. Los resúmenes serán enviados a congresos nacionales e internacionales. En el sitio web del estudio se publicará información escrita en forma de carta/boletín que describa los hallazgos clave del estudio.

• La Universidad de Exeter es propietaria de los datos derivados del estudio.
• No hay límites de tiempo ni requisitos de revisión de las publicaciones.
• Los financiadores serán reconocidos dentro de las publicaciones, pero no tienen derechos de revisión o publicación.
• Después de compilar el Informe final del estudio, los participantes pueden solicitar específicamente los resultados de su PI.