Niezwykle wczesna cukrzyca typu 1 Niezwykle wczesna cukrzyca typu 1 (badanie memorandum muszkieterów) (EXE-T1D)

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest powszechną chorobą autoimmunologiczną, która powoduje zniszczenie komórek beta trzustki produkujących insulinę, co prowadzi do wysokiego poziomu glukozy we krwi. T1D jest uważana za chorobę wieku dziecięcego, a średni wiek rozpoznania wynosi 13 lat, ale jej wiek jest bardzo zróżnicowany, od małych niemowląt do późnej dorosłości.

W Exeter grupa rzadkich dzieci, u których rozwinęła się T1D w pierwszym roku życia (Patel), została opisana jako cierpiąca na wyjątkowo wczesną cukrzycę typu 1 (EET1D). Badanie tych rzadkich pacjentów jest ważne, ponieważ występują u nich autoimmunizacja na samym początku życia, kiedy układ odpornościowy nie jest jeszcze w pełni rozwinięty i w czasie, gdy autoimmunizacja trzustki pojawia się po raz pierwszy (Krisher), dlatego to badanie może dać nowy wgląd w przyczynę z T1D.

Exeter Molecular Genetics Laboratory jest światowym centrum referencyjnym (www.diabetesgenes.org) na cukrzycę noworodkową (NDM). Większość przypadków cukrzycy zdiagnozowanych poniżej 6 miesięcy nie ma EET1D, ale mutacje genetyczne w genach komórek beta, które prowadzą do upośledzonej produkcji insuliny (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter jest w stanie zidentyfikować pozostałych

Wyniki mogą skupić społeczność naukową na wydarzeniach, które mają miejsce przed urodzeniem, a następnie mogą stanowić podstawę do podjęcia nowych wysiłków, aby zapobiec lub interweniować w leżące u podstaw niszczenia komórek beta w T1D.

hipotezy:

i) T1D o skrajnie wczesnym początku (EET1D) jest związana z klasycznymi biomarkerami T1D, takimi jak autoprzeciwciała specyficzne dla wysp trzustkowych, autoreaktywne limfocyty T CD8 specyficzne dla wysp trzustkowych i utrata funkcji komórek beta, podczas gdy dzieci z monogenową cukrzycą noworodków lub bez cukrzycy nie będą wykazywać nieprawidłowości w tych markerach.

ii) EET1D będzie związany z szybszą utratą komórek beta niż T1D występujący w starszym wieku.

iii) Mechanizmy EET1D będą wynikać z rzadkich zmian w genach immunologicznych lub ze szczególnie silnej, wczesnej odpowiedzi układu odpornościowego na komórki beta, co zmierzono za pomocą autoreaktywnych limfocytów T lub ekspresji genów odpornościowych w porównaniu z T1D o starszym początku.

Cel badania: Badanie EXE-T1D obejmie osoby z T1D zdiagnozowaną przed 24 miesiącem życia i porówna je z osobami z T1D zdiagnozowaną w bardziej typowym wieku (1-20 lat) oraz osobami z rozpoznaną cukrzycą nieautoimmunologiczną w podobnym, bardzo w młodym wieku (dzieci z cukrzycą noworodków [NDM]) oraz dopasowane wiekowo niemowlęta bez cukrzycy.

EXE-T1D to badanie obserwacyjne podzielone na dwa badania podrzędne:

Badanie 1: Badanie przekrojowe dotychczasowych pacjentów z EET1D (n=100 v 100): ocena autoprzeciwciał wysp trzustkowych, autoimmunizacji limfocytów T wysp trzustkowych, peptydu C, sekwencji RNA, genetyki i cech klinicznych EET1D w porównaniu z T1D u wybranych pacjentów skierowanych przez ostatnich 15 lat zespołowi genetyki z Exeter/prof. Oramowi, którzy są w różnym wieku i mają różny czas trwania cukrzycy.

Badanie 2: Nowo skierowani pacjenci (n=20 v 20): Rekrutuj nowo zdiagnozowanych pacjentów z EET1D, którzy są kierowani do Exeter/Prof Oram na badania diagnostyczne, aby umożliwić ocenę fenotypu immunologicznego u pacjentów bliskich rozpoznania (Abreu; Unger; Velthuis). Oceń funkcję immunologiczną podłużnie, pobierając próbkę krwi na obecność limfocytów w surowicy i obwodowych, autoprzeciwciał na wysepkach i ocenę peptydu C wkrótce po skierowaniu i około 2 lata później.

Do badaczy mogą również zwracać się lekarze rodzinni pacjentów oraz sami pacjenci. Rekrutacja do badania w tych warunkach zostanie przeprowadzona przez zespół badacza, w tym pielęgniarkę specjalizującą się w diabetologii dziecięcej, która przekaże informacje o badaniu i informacje zwrotne dotyczące włączenia uczestnika do badania lekarzowi rodzinnemu i klinicyście diabetologicznemu, jeśli to konieczne.

Uczestnicy z Wielkiej Brytanii będą rekrutowani zgodnie z obowiązującymi w Wielkiej Brytanii zasadami etyki. Exeter będzie rekrutować pacjentów z międzynarodowych ośrodków we współpracy z lokalnymi klinicystami posiadającymi specjalne zezwolenie Institutional Review Board (IRB).

Laboratoria Kliniczne w Exeter obejmują Exeter Blood Sciences Laboratory i Exeter Molecular Genetics Laboratory w Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust i będą przeprowadzać testy peptydu C, autoprzeciwciał wysepek i testy genetyczne.

Analiza limfocytów obwodowych (PBMC) pod kątem autoreaktywnych limfocytów T CD4 i CD8 zostanie przeprowadzona przez Barta Roepa (City of Hope, Kalifornia, USA) i Tima Tree (King's College London). RNAseq zostanie przeprowadzone przez Cate Speake i Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Wszyscy uczestnicy (lub ich opiekunowie prawni) rekrutowani do badania będą zobowiązani do wyrażenia świadomej pisemnej zgody i zostaną poinformowani o prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki klinicznej.

Pacjenci zidentyfikowani i poddani badaniu przesiewowemu jako nadający się do tego badania otrzymają próbkę krwi i opcjonalną próbkę moczu pobraną przez zespół kliniczny w czasie i miejscu odpowiednim dla pacjenta, zespołu klinicznego i badawczego.

Badanie 2: Oprócz pierwszej wizyty można pobrać kolejną próbkę krwi do analizy PBMC, peptydu C i autoprzeciwciał w identyczny sposób jak w przypadku pierwszej próbki, około 2 lata (+/- 6 miesięcy) później.

Próbki spoza Wielkiej Brytanii będą pobierane przez współpracujące międzynarodowe ośrodki posiadające własną aprobatę IRB. Lokalny zespół odwiruje i zamrozi próbkę osocza EDTA i przechowa ją na miejscu, podczas gdy PBMC będą ekstrahowane zgodnie z SOP Exeter. Wszystkie rury zostaną następnie przesłane kurierem do Exeter. Jeśli żaden lokalny zespół nie jest dostępny do ekstrakcji PBMC, wszystkie probówki zostaną przesłane kurierem do Exeter w celu analizy. W przypadku niektórych ośrodków może istnieć możliwość zorganizowania transportu próbek bezpośrednio do Wielkiej Brytanii w celu ekstrakcji PBMC.

Koniec badania Definicja: ostatnia wizyta studyjna ostatniego uczestnika plus 6 miesięcy na zebranie danych uzupełniających.

Odbiór próbki/łańcuch pochodzenia/odpowiedzialność Laboratoria kliniczne w Exeter mają ustaloną procedurę przyjmowania i przetwarzania wszystkich próbek badawczych, w tym dokumentację łańcucha dostaw. Nadwyżki próbek zostaną przetworzone, zarejestrowane i zamrożone w temperaturze -80°C w ciągu 24 godzin od otrzymania. Wszystkie próbki będą odpowiednio oznakowane zgodnie z ustawą o ochronie danych osobowych z 1998 r. Próbki biologiczne pobrane od uczestników będą transportowane, przechowywane, udostępniane i przetwarzane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi wykorzystywania i przechowywania tkanek ludzkich do celów badawczych. Uczestnicy będą mieli możliwość wyrażenia zgody na przekazanie próbek podarunkowych pod koniec badania do przyszłych badań.

Wyniki analiz przeprowadzonych przez Exeter Clinical Laboratories zostaną przesłane elektronicznie bezpośrednio do bazy danych badań i połączone z identyfikatorami badań.

Bezpieczeństwo, definicje i zgłaszanie zagrożeń Próbki krwi będą pobierane przez personel przeszkolony w zakresie wkłucia dożylnego. Potencjalny dyskomfort lub skutki uboczne będą równoważne z tymi występującymi w rutynowej opiece klinicznej.

Korzyści Wyniki peptydu C i autoprzeciwciał mogą pomóc w potwierdzeniu rozpoznania T1D, dlatego zostaną przekazane klinicystom odpowiedzialnym za opiekę nad pacjentem z cukrzycą. Decyzje dotyczące bieżącej opieki klinicznej i leczenia będą podejmowane poza badaniem, ale leczenie będzie rejestrowane.

Działania niepożądane W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprzewidzianych zdarzeń niepożądanych, które są prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z procedurą badania, zostaną one zgłoszone Sponsorowi i CI/centralnemu zespołowi koordynującemu w ciągu 24 godzin od uświadomienia sobie przez CI lub PI lub współbadaczy wydarzenie.

Poufność Wszystkie informacje dotyczące uczestników badania będą traktowane jako poufne i będą zarządzane zgodnie z ustawą o ochronie danych, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health and Social Care i Research Ethics Committee.

Dane uczestników będą przechowywane w formacie zanonimizowanym przez łącze, przy czym dane osobowe umożliwiające identyfikację będą dostępne wyłącznie dla personelu przeszkolonego w zakresie ochrony danych, który potrzebuje tych informacji do wykonywania swojej roli badawczej.

Przechowywanie i archiwizacja dokumentacji Po zakończeniu badania naukowego, Ramy zarządzania badaniami i Polityka zaufania sponsora wymagają przechowywania dokumentacji przez kolejne 15 lat.

Pliki ośrodka lokalnego badacza muszą być archiwizowane w ośrodku zewnętrznym zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi badań i rozwoju. Nie będą one przechowywane w archiwum ośrodka koordynującego.

Rozważania statystyczne Wielkość próby Całkowita docelowa rekrutacja wynosi co najmniej 240: Badanie 1: 100 z EET1D plus 100 osób kontrolnych (N=200); Badanie 2: EET1D v kontrola monogeniczna / NDM (N=30+); Kontrole bez cukrzycy: (N=20+) Wykonalność: Wielkość próby została wybrana w celu oceny wykonalności, a nie na podstawie mocy statystycznej. W rzeczywistości, w przypadku tych niezwykle rzadkich, ale potencjalnie bardzo interesujących pacjentów, każdy zrekrutowany pacjent mógłby samodzielnie przyczynić się do nowego odkrycia. Różnice w układzie odpornościowym, komórkach beta lub autoprzeciwciałach, które badanie może ujawnić, są nieznane, ale grupa 20 v 20 daje 80% moc (alfa 0,05) do wykrycia różnicy 10% v 50% w proporcji między dwiema grupami i moc 85% (alfa 0,05), aby wykryć różnicę 1 SD w zmiennej ciągłej.

Analiza statystyczna: Opisane EET1D są unikalne, a wyniki różnych badań są trudne do przewidzenia, biorąc pod uwagę nowatorski charakter tego badania. Badanie z wykorzystaniem 100 kontroli EET1D v 100 daje 90% moc (alfa 0,05) do wykrycia różnicy w proporcjach zmiennej binarnej 50% v 30% i różnicy 0,6 SD w zmiennej ciągłej, podobnie grupa 20 v 20 daje moc 80% (alfa 0,05) do wykrycia różnicy 10% wobec 50% w dwóch grupach i moc 85% (alfa 0,05) do wykrycia różnicy o 1 SD w zmiennej ciągłej.

Monitoring zapewnia przestrzeganie Dobrej Praktyki Klinicznej. Śledczy zezwolą na monitorowanie, audyty, przeglądy REC i inspekcje regulacyjne, zapewniając Sponsorowi(om), Organom regulacyjnym i REC bezpośredni dostęp do danych źródłowych i innych dokumentów.

Brak finansowych i innych konkurencyjnych interesów do ujawnienia dla głównego badacza, PI w każdym ośrodku i członków komisji do ogólnego zarządzania badaniem.

NHS Indemnity będzie miało zastosowanie do uczestników z Wielkiej Brytanii, a brytyjskie ubezpieczenie od odpowiedzialności cywilnej jest zapewniane przez University of Exeter.

Przypadkowe odstępstwa od protokołu muszą być odpowiednio udokumentowane i niezwłocznie zgłoszone Głównemu Badaczowi i Sponsorowi.

Dostęp do ostatecznego zestawu danych badania Zespół badawczy Exeter będzie miał dostęp do ostatecznego zestawu danych. Spośród wielu analiz przeprowadzonych podczas badania, odpowiedni współbadacze dla każdej analizy (np. RNAseq dla Cate Speake) będą miały dostęp do zbiorów danych, do których się przyczyniły.

Zaangażowanie społeczeństwa i pacjentów Bezpośredni kontakt CI z pacjentami z rozpoznaniem cukrzycy w pierwszych 12 miesiącach życia doprowadził do zaprojektowania badania. Pacjenci, krewni i klinicyści zgadzają się, że wiedza o tym, dlaczego i jak T1D może objawiać się w tak młodym wieku, oraz czy zrozumienie tego może pomóc w leczeniu lub profilaktyce, przyniosłaby znaczące korzyści.

Fundatorzy: Diabetes UK; Fundusz charytatywny Leony M. i Harry'ego B. Helmsleyów. Zasady publikacji: Po zakończeniu badania dane zostaną przeanalizowane, a końcowy raport z badania zostanie przygotowany i przesłany do fundatorów, sponsora i REC. Wyniki zostaną spisane i przesłane do publikacji w recenzowanym czasopiśmie (czasopismach). Abstrakty zostaną wygłoszone na konferencjach krajowych i międzynarodowych. Pisemne informacje w formie listu/biuletynu przedstawiające najważniejsze wyniki badania zostaną opublikowane na stronie internetowej badania.

• University of Exeter jest właścicielem danych pochodzących z badania.
• Publikacje nie mają ograniczeń czasowych ani wymagań dotyczących recenzji.
• Fundatorzy zostaną wyróżnieni w publikacjach, ale nie mają praw do recenzji ani publikacji.
• Po sporządzeniu raportu końcowego z badania uczestnicy mogą w szczególności zażądać wyników od swojego PI.