Diabète de type 1 d'apparition extrêmement précoce Diabète de type 1 d'apparition extrêmement précoce (une étude du mémorandum des mousquetaires) (EXE-T1D)

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune courante qui provoque la destruction des cellules bêta pancréatiques productrices d'insuline, entraînant une glycémie élevée. Le DT1 est considéré comme une maladie infantile avec un âge moyen de diagnostic de 13 ans, mais la présentation par âge est très variable du jeune nourrisson jusqu'à la fin de l'âge adulte.

À Exeter, un groupe d'enfants rares qui ont développé le DT1 au cours de la première année de vie (Patel) est décrit comme ayant un diabète de type 1 extrêmement précoce (EET1D). L'étude de ces patients rares est importante car ils présentent une auto-immunité dès le début de la vie, lorsque le système immunitaire n'est pas encore complètement développé et à un moment où l'auto-immunité pancréatique apparaît pour la première fois (Krisher). Cette étude peut donc donner de nouvelles informations sur la cause. du DT1.

Le laboratoire de génétique moléculaire d'Exeter est un centre de référence mondial (www.diabetesgenes.org) pour le diabète néonatal (NDM). La plupart des cas de diabète diagnostiqués avant 6 mois n'ont pas d'EET1D mais ont des mutations génétiques dans les gènes des cellules bêta qui conduisent à une altération de la production d'insuline (NDM) (Ellard ; De Franco). Exeter est capable d'identifier le reste

Les résultats peuvent concentrer la communauté de recherche sur les événements qui se produisent avant la naissance et peuvent ensuite éclairer de nouveaux efforts pour prévenir ou intervenir dans la destruction sous-jacente des cellules bêta dans le DT1.

Hypothèses:

i) Le DT1 d'apparition précoce extrême (EET1D) est associé à des biomarqueurs classiques du DT1, tels que les auto-anticorps spécifiques aux îlots, les cellules T CD8 autoréactives spécifiques aux îlots et la perte de la fonction des cellules bêta, alors que les enfants atteints de diabète néonatal monogénique ou sans diabète ne présenteront pas anomalies de ces marqueurs.

ii) EET1D sera associé à une perte de cellules bêta plus rapide que le DT1 se présentant à des âges plus avancés.

iii) Les mécanismes de l'EET1D seront dus à de rares changements dans les gènes immunitaires ou à une réponse précoce particulièrement puissante du système immunitaire aux cellules bêta, telle que mesurée par les lymphocytes T autoréactifs ou l'expression des gènes immunitaires par rapport au DT1 d'apparition plus ancienne.

Objectif de l'étude : L'étude EXE-T1D prendra des personnes atteintes de DT1 diagnostiquées avant l'âge de 24 mois et les comparera à des personnes atteintes de DT1 diagnostiquées à des âges plus typiques (1 à 20 ans) et à des personnes diagnostiquées avec un diabète non auto-immun à un âge très similaire. le jeune âge (enfants atteints de diabète néonatal [NDM]) et les nourrissons non diabétiques appariés pour l'âge.

EXE-T1D est une étude observationnelle organisée en deux sous-études :

Étude 1 : Étude transversale de patients existants atteints de EET1D (n = 100 contre 100) : Évaluer les auto-anticorps des îlots, l'auto-immunité des cellules T des îlots, le peptide C, l'ARNseq, la génétique et les caractéristiques cliniques de EET1D par rapport au DT1 chez des patients sélectionnés référés au cours de la 15 dernières années à l'équipe de génétique d'Exeter / Prof Oram qui sont d'âges et de durées de diabète variables.

Étude 2 : Patients nouvellement référés (n = 20 contre 20) : recruter des patients nouvellement diagnostiqués avec EET1D qui sont référés à Exeter/Prof Oram pour des tests de diagnostic afin de permettre l'évaluation du phénotype immunitaire chez les patients proches du diagnostic (Abreu ; Unger ; Velthuis). Évaluer la fonction immunitaire de manière longitudinale en prélevant un échantillon de sang pour les lymphocytes sériques et périphériques, les auto-anticorps des îlots et l'évaluation du peptide C peu après la référence et environ 2 ans plus tard.

Les investigateurs peuvent également être approchés par les médecins généralistes des patients et par les patients eux-mêmes. Le recrutement pour l'étude dans ce contexte sera effectué par l'équipe de l'investigateur, y compris une infirmière spécialisée en diabète pédiatrique, qui fournira des informations sur l'étude et fournira des commentaires sur l'inclusion du participant à l'étude au médecin généraliste et au clinicien du diabète, le cas échéant.

Les participants britanniques seront recrutés selon une éthique à l'échelle du Royaume-Uni. Exeter recrutera des patients dans des centres internationaux en collaboration avec des cliniciens locaux qui ont l'approbation spécifique de l'Institutional Review Board (IRB).

Les laboratoires cliniques d'Exeter englobent le laboratoire des sciences du sang d'Exeter et le laboratoire de génétique moléculaire d'Exeter du Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust et effectueront des tests de peptide C, d'auto-anticorps d'îlot et de génétique.

L'analyse des lymphocytes périphériques (PBMC) pour les lymphocytes T CD4 et CD8 autoréactifs sera réalisée par Bart Roep (City of Hope, Californie, États-Unis) et Tim Tree (King's College London). RNAseq sera réalisé par Cate Speake et le Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Tous les participants (ou leur tuteur légal) recrutés pour l'étude seront tenus de donner un consentement éclairé écrit et seront informés de leur droit de se retirer de l'étude à tout moment sans préjudice ni mise en péril de tout futur soin clinique.

Les patients identifiés et sélectionnés comme étant éligibles pour cette étude auront un échantillon de sang et un échantillon d'urine facultatif prélevés par l'équipe clinique à un moment et à un endroit convenant au patient, aux équipes cliniques et à l'étude.

Etude 2 : En plus de la première visite, un autre échantillon de sang pour l'analyse des PBMC, C-peptide et Autoanticorps peut être prélevé de manière identique au premier échantillon, environ 2 ans (+/-6 mois) plus tard.

Les échantillons non britanniques seront collectés par des centres internationaux collaborateurs avec leur propre approbation IRB. L'équipe locale fera tourner et congelera l'échantillon de plasma EDTA et le stockera sur place pendant que les PBMC seront extraits conformément au SOP d'Exeter. Tous les tubes seront ensuite envoyés par messagerie à Exeter. Si aucune équipe locale n'est disponible pour extraire les PBMC, tous les tubes seront envoyés par messagerie à Exeter pour analyse. Pour certains centres, il peut être possible de faire en sorte que les échantillons soient transportés directement au Royaume-Uni pour l'extraction des PBMC.

Définition de fin d'étude : visite d'étude finale du dernier participant plus 6 mois pour permettre la saisie des données de suivi.

Réception des échantillons/chaîne de possession/responsabilité Les laboratoires cliniques d'Exeter disposent d'un pipeline établi pour la réception et le traitement de tous les échantillons de recherche, y compris la documentation de la chaîne de possession. Les échantillons excédentaires seront traités, consignés et congelés à -80 °C dans les 24 heures suivant leur réception. Tous les échantillons seront correctement étiquetés conformément à la loi de 1998 sur la protection des données. Les échantillons biologiques prélevés sur les participants seront transportés, stockés, consultés et traités conformément à la législation nationale relative à l'utilisation et au stockage de tissus humains à des fins de recherche. Les participants auront la possibilité de consentir à des échantillons cadeaux à la fin de l'étude pour de futures recherches.

Les résultats des analyses entreprises par les laboratoires cliniques d'Exeter seront téléchargés électroniquement directement dans la base de données de l'étude et liés aux ID d'étude.

Sécurité, définitions et rapports sur les risques Les échantillons de sang seront prélevés par du personnel formé à la ponction veineuse. Tout inconfort ou effet secondaire potentiel sera équivalent à celui ressenti lors des soins cliniques de routine.

Avantages Les résultats du peptide C et des auto-anticorps peuvent aider à confirmer un diagnostic de DT1 et seront donc communiqués aux cliniciens responsables des soins du diabète du patient. Les décisions concernant les soins cliniques et le traitement en cours seront prises en dehors de l'étude de recherche, mais le traitement sera enregistré.

Effets indésirables Si des événements indésirables imprévus surviennent qui sont peut-être, probablement ou certainement liés à une procédure d'étude, ils seront signalés au promoteur et à l'IC/équipe de coordination centrale dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'IC ou de l'IP ou des co-investigateurs. l'événement.

Confidentialité Toutes les informations relatives aux participants à l'étude seront gardées confidentielles et gérées conformément à la loi sur la protection des données, au NHS Caldicott Guardian, au cadre de gouvernance de la recherche pour la santé et les soins sociaux et à l'approbation du comité d'éthique de la recherche.

Les données des participants seront conservées dans un format de lien anonymisé, les données personnelles identifiables étant uniquement accessibles au personnel formé à la protection des données qui a besoin de ces informations pour remplir son rôle d'étude.

Conservation et archivage des dossiers Lorsque l'étude de recherche est terminée, le cadre de gouvernance de la recherche et la politique de confiance des commanditaires exigent que les dossiers soient conservés pendant 15 ans supplémentaires.

Les dossiers du site local de l'investigateur doivent être archivés sur le site externe conformément aux exigences locales de R&D. Ils ne seront pas conservés dans le centre d'archivage du centre de coordination.

Considérations statistiques Taille de l'échantillon L'objectif de recrutement total est d'au moins 240 : Étude 1 : 100 avec EET1D plus 100 témoins (N = 200) ; Étude 2 : EET1D v Contrôles monogéniques/NDM (N = 30+) ; Témoins non diabétiques : (N = 20+) Faisabilité : La taille de l'échantillon a été sélectionnée pour évaluer la faisabilité plutôt que sur la base de la puissance statistique. En réalité, avec ces patients extrêmement rares mais potentiellement très intéressants, chaque patient recruté pourrait contribuer à lui seul à une nouvelle découverte. Les différences immunitaires, de cellules bêta ou d'auto-anticorps que l'étude peut révéler sont inconnues, mais un groupe de 20 contre 20 donne une puissance de 80 % (alpha 0,05) pour détecter une différence de 10 % contre 50 % dans une proportion entre les deux groupes et une puissance de 85 % (alpha 0,05) pour détecter une différence de 1 SD dans une variable continue.

Analyse statistique : les EET1D tels que décrits sont uniques et les résultats des différentes études sont difficiles à prédire compte tenu de la nature nouvelle de cette étude. L'étude utilisant 100 EET1D v 100 témoins donne une puissance de 90% (alpha 0,05) pour détecter une différence de proportions d'une variable binaire de 50% v 30% et une différence de 0,6SD dans une variable continue, et de même un groupe de 20 v 20 donne une puissance de 80 % (alpha 0,05) pour détecter une différence de 10 % v 50 % dans les deux groupes et une puissance de 85 % (alpha 0,05) pour détecter une différence de 1 SD dans une variable continue.

Le suivi assure le respect des Bonnes Pratiques Cliniques. Les enquêteurs permettront la surveillance, les audits, l'examen du REC et les inspections réglementaires en fournissant au(x) commanditaire(s), aux régulateurs et au REC un accès direct aux données sources et à d'autres documents.

Aucun intérêt financier ou autre intérêt concurrent à divulguer pour l'enquêteur en chef, les PI de chaque site et les membres du comité pour la gestion globale de l'étude.

L'indemnisation du NHS s'appliquera aux participants britanniques et l'assurance responsabilité civile britannique est fournie par l'Université d'Exeter.

Les écarts accidentels au protocole doivent être documentés de manière adéquate et signalés immédiatement à l'enquêteur en chef et au commanditaire.

Accès à l'ensemble de données final de l'étude L'équipe d'étude d'Exeter aura accès à l'ensemble de données final. Parmi les multiples analyses effectuées au cours de l'étude, les co-chercheurs pertinents pour chaque analyse (par ex. RNAseq pour Cate Speake) auront accès aux ensembles de données auxquels ils ont contribué.

Participation du public et des patients Le contact direct de l'IC avec des patients ayant reçu un diagnostic de diabète au cours des 12 premiers mois de vie a conduit à la conception de l'étude. Les patients, les proches et les cliniciens s'accordent à dire qu'il serait très avantageux de savoir pourquoi et comment le DT1 peut se présenter si jeune et si comprendre cela pourrait aider au traitement ou à la prévention.

Bailleurs de fonds : Diabetes UK ; Le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust. Politique de publication : À la fin de l'étude, les données seront analysées et un rapport d'étude final sera préparé et soumis aux bailleurs de fonds, au sponsor et au REC. Les résultats seront rédigés et soumis pour publication dans une ou plusieurs revues à comité de lecture. Les résumés seront soumis à des conférences nationales et internationales. Des informations écrites sous forme de lettre/bulletin décrivant les principaux résultats de l'étude seront publiées sur le site Web de l'étude.

• L'Université d'Exeter est propriétaire des données issues de l'étude.
• Il n'y a pas de limite de temps ou d'exigences d'examen pour les publications.
• Les bailleurs de fonds seront reconnus dans les publications mais n'ont pas de droits de révision ou de publication.
• Une fois le rapport d'étude final compilé, les participants peuvent demander spécifiquement des résultats à leur chercheur principal.