Ekstremt tidligt debuterende type 1-diabetes Ekstremt tidligt debuterende type 1-diabetes (A Musketeers' Memorandum Study) (EXE-T1D)

Type 1-diabetes (T1D) er en almindelig autoimmun sygdom, der forårsager ødelæggelse af pancreas, insulinproducerende betaceller, hvilket fører til forhøjet blodsukker. T1D betragtes som en børnesygdom med en gennemsnitlig diagnosealder på 13 år, men alderspræsentationen varierer meget fra spædbørn til sen voksenalder.

I Exeter beskrives en gruppe sjældne børn, der har udviklet T1D i det første leveår (Patel), som havende ekstremt tidligt opstået type 1-diabetes (EET1D). At studere disse sjældne patienter er vigtigt, fordi de har autoimmunitet lige i begyndelsen af ​​livet, når immunsystemet endnu ikke er fuldt udviklet, og på et tidspunkt, hvor bugspytkirtelautoimmunitet først opstår (Krisher), og derfor kan denne undersøgelse give ny indsigt i årsagen af T1D.

Exeter Molecular Genetics Laboratory er et verdensomspændende henvisningscenter (www.diabetesgenes.org) for neonatal diabetes (NDM). De fleste tilfælde af diabetes diagnosticeret under 6 måneder har ikke EET1D, men har genetiske mutationer i betacellegener, der fører til nedsat insulinproduktion (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter er i stand til at identificere de resterende

Resultaterne kan fokusere forskersamfundet på begivenheder, der opstår før fødslen, og kan derefter informere nye bestræbelser på at forhindre eller gribe ind i den underliggende ødelæggelse af betaceller i T1D.

Hypoteser:

i) Ekstremt tidligt opstået T1D (EET1D) er forbundet med klassiske biomarkører for T1D, såsom ø-specifikke autoantistoffer, autoreaktive ø-specifikke CD8 T-celler og tab af beta-cellefunktion, hvorimod børn med monogen neonatal diabetes eller uden diabetes ikke vil vise abnormiteter i disse markører.

ii) EET1D vil være forbundet med hurtigere beta-celletab end T1D, der præsenteres i ældre aldre.

iii) Mekanismerne for EET1D vil være på grund af sjældne ændringer i immungener eller på grund af et særligt potent, tidligt respons fra immunsystemet på betaceller, målt ved autoreaktive T-celler eller immungenekspression sammenlignet med ældre debut T1D.

Undersøgelsesmål: EXE-T1D-undersøgelsen vil tage personer med T1D diagnosticeret før de fyldte 24 måneder og sammenligne dem med mennesker med T1D diagnosticeret i mere typiske aldre (1-20 år) og personer diagnosticeret med ikke-autoimmun diabetes på en lignende meget ung alder (børn med neonatal diabetes [NDM]), og spædbørn uden diabetes matchet efter alder.

EXE-T1D er en observationsundersøgelse organiseret i to delstudier:

Studie 1: Tværsnitsundersøgelse af eksisterende patienter med EET1D (n=100 v 100): Vurder ø-autoantistoffer, ø-T-celle-autoimmunitet, C-peptid, RNAseq, genetik og kliniske træk ved EET1D sammenlignet med T1D hos udvalgte patienter henvist over sidste 15 år til Exeter genetikteam/Prof Oram, som har varierende aldre og varigheder af diabetes.

Undersøgelse 2: Nyhenviste patienter (n=20 v 20): Rekrutter nydiagnosticerede patienter med EET1D, som henvises til Exeter/Prof Oram til diagnostisk testning for at muliggøre vurdering af immunfænotype hos patienter tæt på diagnosen (Abreu; Unger; Velthuis). Vurder immunfunktionen på langs ved at tage en blodprøve for serum og perifere lymfocytter, ø-autoantistoffer og C-peptidvurdering kort efter henvisning og ca. 2 år senere.

Efterforskerne kan også kontaktes af patienternes praktiserende læger og af patienterne selv. Rekruttering til undersøgelsen i denne indstilling vil ske af investigator-teamet, herunder en pædiatrisk diabetesspecialistsygeplejerske, som vil give information om undersøgelsen og feedback-inkludering af deltageren i undersøgelsen til den praktiserende læge og diabetesklinikeren efter behov.

UK deltagere vil blive rekrutteret under UK bred etik. Exeter vil rekruttere patienter fra internationale centre i samarbejde med lokale klinikere, der har specifik Institutional Review Board (IRB) godkendelse.

Exeter Clinical Laboratories omfatter Exeter Blood Sciences Laboratory og Exeter Molecular Genetics Laboratory ved Royal Devon og Exeter NHS Foundation Trust og vil udføre C-peptid, ø-autoantistof og genetiske tests.

Perifer lymfocytanalyse (PBMC) for autoreaktive CD4- og CD8-T-celler vil blive udført af Bart Roep (City of Hope, CA, USA) og Tim Tree (King's College London). RNAseq vil blive udført af Cate Speake og Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Alle deltagere (eller deres juridiske værge), der er rekrutteret til undersøgelsen, vil være forpligtet til at give skriftligt informeret samtykke og vil blive informeret om deres ret til at trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt uden fordomme eller fare for fremtidig klinisk behandling.

Patienter, der er identificeret og screenet som værende egnede til denne undersøgelse, vil få en blodprøve og valgfri urinprøve indsamlet af det kliniske team på et tidspunkt og et sted, der er passende for patient-, kliniske og undersøgelsesteams.

Undersøgelse 2: Ud over det første besøg kan en anden blodprøve til PBMC-, C-peptid- og autoantistofanalyse udtages på en identisk måde med den første prøve, ca. 2 år (+/- 6 måneder) senere.

Ikke-UK prøver vil blive indsamlet af samarbejdende internationale centre med deres egen IRB-godkendelse. Det lokale team vil spinde og fryse EDTA-plasmaprøven og opbevare den på stedet, mens PBMC'erne udvindes i henhold til Exeters SOP. Alle rør vil derefter blive sendt til Exeter. Hvis der ikke er noget lokalt team tilgængeligt til at udtrække PBMC'er, vil alle rør blive sendt til Exeter for analyse. For nogle centre kan det være muligt at sørge for, at prøverne flyves direkte til Storbritannien til PBMC-udvinding.

Slut på undersøgelse Definition: sidste deltagers sidste studiebesøg plus 6 måneder for at muliggøre opfølgningsdatafangst.

Prøvemodtagelse/Chain of Custody/Accountability Exeter Clinical Laboratories har en etableret pipeline til modtagelse og behandling af alle forskningsprøver, inklusive dokumentation for chain of custody. Overskydende prøver vil blive behandlet, logget og frosset ved -80°C inden for 24 timer efter modtagelsen. Alle prøver vil være passende mærket i overensstemmelse med 1998 Data Protection Act. Biologiske prøver indsamlet fra deltagere vil blive transporteret, opbevaret, tilgået og behandlet i overensstemmelse med national lovgivning vedrørende brug og opbevaring af humant væv til forskningsformål. Deltagerne vil have mulighed for at give samtykke til gaveprøver ved afslutningen af ​​undersøgelsen til fremtidig forskning.

Resultater af analyser udført af Exeter Clinical Laboratories vil blive uploadet elektronisk direkte til undersøgelsesdatabasen og knyttet til undersøgelses-id'er.

Sikkerhed, definitioner og rapporteringsrisici Blodprøver vil blive indsamlet af personale, der er uddannet i venepunktur. Ethvert potentielt ubehag eller bivirkninger vil svare til det, der opleves i rutinemæssig klinisk behandling.

Fordele C-peptid- og autoantistofresultaterne kan hjælpe med at bekræfte en diagnose af T1D, så de vil blive rapporteret tilbage til klinikere, der er ansvarlige for patientens diabetesbehandling. Beslutninger om igangværende klinisk pleje og behandling vil blive truffet eksternt i forhold til forskningsstudiet, men behandlingen vil blive registreret.

Uønskede virkninger Skulle der opstå uforudsete uønskede hændelser, der muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert er relateret til en undersøgelsesprocedure, vil de blive rapporteret til sponsoren og CI/centralt koordinerende team inden for 24 timer efter, at CI eller PI eller co-investigatorer er blevet opmærksomme på begivenheden.

Fortrolighed Alle oplysninger relateret til undersøgelsesdeltagere vil blive holdt fortrolige og administreret i overensstemmelse med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health and Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltagerdata vil blive opbevaret i et link-anonymiseret format, med personlige identificerbare data, som kun er tilgængelige for personale med uddannelse i databeskyttelse, som har brug for disse oplysninger for at udføre deres undersøgelsesrolle.

Opbevaring og arkivering af journaler Når forskningsundersøgelsen er afsluttet, er det et krav i Research Governance Framework og Sponsor Trust Policy, at optegnelserne opbevares i yderligere 15 år.

Lokale efterforskers webstedsfiler skal arkiveres på det eksterne websted i henhold til lokale F&U-krav. De vil ikke blive opbevaret på koordineringscentrets arkiv.

Statistiske overvejelser Prøvestørrelse Det samlede rekrutteringsmål er mindst 240: Undersøgelse 1: 100 med EET1D plus 100 kontroller (N=200); Undersøgelse 2: EET1D v Monogene/NDM kontroller (N=30+); Ikke-diabetiske kontroller: (N=20+) Gennemførlighed: Stikprøvestørrelsen er udvalgt for at vurdere gennemførligheden snarere end på grundlag af statistisk styrke. I virkeligheden med disse ekstremt sjældne, men potentielt meget interessante patienter, kunne hver enkelt rekrutteret patient bidrage på egen hånd til en ny opdagelse. De immun-, betacelle- eller autoantistofforskelle, som undersøgelsen kan afsløre, er ukendte, men en gruppe på 20 v 20 giver en 80% power (alfa 0,05) til at detektere en forskel på 10% v 50% i forholdet mellem de to grupper og en power på 85 % (alfa 0,05) for at detektere en forskel på 1 SD i en kontinuert variabel.

Statistisk analyse: EET1D som beskrevet er unik, og resultaterne i de forskellige undersøgelser er vanskelige at forudsige i betragtning af denne undersøgelses nye karakter. Undersøgelsen med 100 EET1D v 100 kontroller giver en 90% effekt (alfa 0,05) til at detektere en forskel i proportioner af en binær variabel på 50% v 30% og en 0,6SD forskel i en kontinuert variabel, og tilsvarende en gruppe på 20 v 20 giver en 80 % effekt (alfa 0,05) til at detektere en forskel på 10 % v 50 % i de to grupper og en potens på 85 % (alfa 0,05) til at detektere en 1 SD forskel i en kontinuert variabel.

Overvågning sikrer overholdelse af god klinisk praksis. Efterforskerne vil tillade overvågning, revisioner, REC-gennemgang og lovmæssige inspektioner ved at give sponsor(erne), regulatorer og REC direkte adgang til kildedata og andre dokumenter.

Ingen økonomiske og andre konkurrerende interesser at afsløre for Chief Investigator, PI'er på hvert sted og udvalgsmedlemmer for den overordnede undersøgelsesledelse.

NHS-skadeserstatning vil gælde for britiske deltagere, og britisk offentlig ansvarsforsikring leveres af University of Exeter.

Utilsigtede protokolafvigelser skal dokumenteres fyldestgørende og straks rapporteres til efterforskeren og sponsoren.

Adgang til det endelige undersøgelsesdatasæt Exeter-undersøgelsesteamet vil have adgang til det endelige datasæt. Af de mange analyser udført i løbet af undersøgelsen, relevante co-investigators for hver analyse (f.eks. RNAseq for Cate Speake) vil have adgang til de datasæt, de har bidraget til.

Offentlig og patientinddragelse CI's direkte kontakt med patienter med diagnosen diabetes i de første 12 måneder af livet førte til undersøgelsens design. Patienter, pårørende og klinikere er enige om, at der ville være en betydelig fordel ved at vide, hvorfor og hvordan T1D kan præsentere så ungt, og om forståelse af dette kan hjælpe med behandling eller forebyggelse.

Finansiering: Diabetes UK; Leona M. og Harry B. Helmsley Charitable Trust. Udgivelsespolitik: Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil dataene blive analyseret, og en endelig undersøgelsesrapport vil blive udarbejdet og indsendt til Finansierne, Sponsor og REC. Resultaterne vil blive skrevet op og indsendt til publicering i et eller flere peer-reviewede tidsskrifter. Abstracts vil blive indsendt til nationale og internationale konferencer. Skriftlig information i form af et brev/nyhedsbrev, der beskriver de vigtigste resultater af undersøgelsen, vil blive offentliggjort på undersøgelsens hjemmeside.

• University of Exeter ejer de data, der stammer fra undersøgelsen.
• Der er ingen tidsbegrænsninger eller krav til gennemgang af publikationerne.
• Finansierne vil blive anerkendt inden for publikationer, men har ikke rettigheder til gennemsyn eller udgivelse.
• Efter at den endelige undersøgelsesrapport er blevet udarbejdet, kan deltagerne specifikt anmode om resultater fra deres PI.