Extrémně časný nástup diabetu 1. typu Extrémně časný nástup diabetu 1. typu (studie mušketýrského memoranda) (EXE-T1D)

Diabetes typu 1 (T1D) je běžné autoimunitní onemocnění, které způsobuje destrukci pankreatických beta buněk produkujících inzulín, což vede k vysoké hladině glukózy v krvi. T1D je považována za dětské onemocnění s průměrným věkem diagnózy 13 let, ale věková prezentace je velmi variabilní od malých kojenců až do pozdní dospělosti.

V Exeteru je skupina vzácných dětí, u kterých se vyvinula T1D v prvním roce života (Patel), popsána jako skupina s extrémně časným diabetem typu 1 (EET1D). Studium těchto vzácných pacientů je důležité, protože se u nich projevuje autoimunita hned na začátku života, kdy imunitní systém ještě není plně vyvinutý, a v době, kdy se poprvé objevuje autoimunita slinivky břišní (Krisher), takže tato studie může poskytnout nový pohled na příčinu z T1D.

Exeter Molecular Genetics Laboratory je světové referenční centrum (www.diabetesgenes.org) pro novorozenecký diabetes (NDM). Většina případů diabetu diagnostikovaného do 6 měsíců nemá EET1D, ale má genetické mutace v genech beta buněk, které vedou ke zhoršené produkci inzulínu (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter je schopen identifikovat zbývající

Výsledky mohou zaměřit výzkumnou komunitu na události, ke kterým dochází před narozením, a mohou pak informovat o nových snahách o prevenci nebo intervenci v základní destrukci beta buněk u T1D.

hypotézy:

i) Extrémní časný nástup T1D (EET1D) je spojen s klasickými biomarkery T1D, jako jsou ostrůvkové specifické autoprotilátky, autoreaktivní ostrůvkové specifické CD8 T buňky a ztráta funkce beta buněk, zatímco u dětí s monogenním novorozeneckým diabetem nebo bez diabetu se neprojeví abnormality v těchto markerech.

ii) EET1D bude spojena s rychlejší ztrátou beta buněk než T1D projevující se ve vyšším věku.

iii) Mechanismy pro EET1D budou způsobeny vzácnými změnami v imunitních genech nebo v důsledku zvláště silné, časné reakce imunitního systému na beta buňky, měřeno autoreaktivními T buňkami nebo expresí imunitního genu ve srovnání se starším nástupem T1D.

Cíl studie: Studie EXE-T1D vezme lidi s T1D diagnostikovaným před dosažením věku 24 měsíců a porovná je s lidmi s T1D diagnostikovaným v typičtějším věku (1–20 let) a lidmi s diagnózou neautoimunitního diabetu v podobném mladý věk (děti s novorozeneckým diabetem [NDM]) a kojenci bez diabetu odpovídající věku.

EXE-T1D je observační studie uspořádaná do dvou dílčích studií:

Studie 1: Průřezová studie stávajících pacientů s EET1D (n=100 v 100): Posuďte ostrůvkové autoprotilátky, autoimunitu ostrůvkových T buněk, C-peptid, RNAseq, genetiku a klinické rysy EET1D ve srovnání s T1D u vybraných pacientů doporučených v průběhu posledních 15 let genetickému týmu Exeter/prof. Oramovi, kteří trpí cukrovkou různého věku a trvání.

Studie 2: Nově doporučení pacienti (n=20 v 20): Přijměte nově diagnostikované pacienty s EET1D, kteří jsou odesláni k Exeter/Prof Oram k diagnostickému testování, aby bylo možné posoudit imunitní fenotyp u pacientů blízkých diagnóze (Abreu; Unger; Velthuis). Posuďte imunitní funkci longitudinálně odběrem vzorku krve pro stanovení séra a periferních lymfocytů, ostrůvkových autoprotilátek a stanovení C-peptidu krátce po doporučení a přibližně o 2 roky později.

Na vyšetřovatele se mohou obrátit také praktičtí lékaři pacientů a samotní pacienti. Nábor do studie v tomto prostředí bude zajišťovat tým zkoušejícího, včetně dětské zdravotní sestry specializované na diabetes, která poskytne informace o studii a zpětnou vazbu o zařazení účastníka do studie praktickému lékaři a diabetikovi podle potřeby.

Účastníci ze Spojeného království budou přijímáni podle etiky v celé Spojeném království. Exeter bude získávat pacienty z mezinárodních center ve spolupráci s místními lékaři, kteří mají zvláštní souhlas Institutional Review Board (IRB).

Exeter Clinical Laboratories zahrnuje Exeter Blood Sciences Laboratory a Exeter Molecular Genetics Laboratory v Royal Devon a Exeter NHS Foundation Trust a budou provádět C-peptid, ostrůvkové autoprotilátky a genetické testy.

Analýzu periferních lymfocytů (PBMC) na autoreaktivní CD4 a CD8 T buňky provedou Bart Roep (City of Hope, CA, USA) a Tim Tree (King's College London). RNAseq provede Cate Speake a Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Všichni účastníci (nebo jejich zákonní zástupci) přijatí do studie budou muset dát písemný informovaný souhlas a budou informováni o svém právu ze studie kdykoli odstoupit, aniž by tím byla dotčena nebo ohrožena jakákoli budoucí klinická péče.

Pacientům, kteří byli identifikováni a vyšetřeni jako vhodní pro tuto studii, bude klinickým týmem odebrán vzorek krve a volitelný vzorek moči v čase a na místě vhodném pro pacienta, klinické a studijní týmy.

Studie 2: Kromě první návštěvy může být odebrán další vzorek krve pro analýzu PBMC, C-peptidu a autoprotilátek stejným způsobem jako u prvního vzorku, přibližně o 2 roky (+/-6 měsíců) později.

Vzorky mimo Spojené království budou odebírány spolupracujícími mezinárodními centry s vlastním schválením IRB. Místní tým odstředí a zmrazí vzorek plazmy EDTA a uloží jej na místě, zatímco se PBMC extrahují podle SOP společnosti Exeter. Všechny zkumavky pak budou zaslány kurýrem do Exeteru. Pokud není k dispozici místní tým pro extrakci PBMC, všechny zkumavky budou zaslány kurýrem do Exeteru k analýze. U některých středisek může být možné zajistit, aby byly vzorky dopraveny přímo do Spojeného království k extrakci PBMC.

Definice konce studie: poslední studijní návštěva posledního účastníka plus 6 měsíců pro umožnění následného sběru dat.

Příjem vzorků / Spotřebitelský řetězec / Odpovědnost Klinické laboratoře Exeter mají zavedený kanál pro příjem a zpracování všech výzkumných vzorků, včetně dokumentace spotřebitelského řetězce. Přebytečné vzorky budou zpracovány, zaznamenány a zmrazeny na -80 °C do 24 hodin od přijetí. Všechny vzorky budou náležitě označeny v souladu se zákonem o ochraně osobních údajů z roku 1998. Biologické vzorky odebrané účastníkům budou přepravovány, skladovány, zpřístupňovány a zpracovávány v souladu s vnitrostátními právními předpisy týkajícími se použití a skladování lidské tkáně pro výzkumné účely. Účastníci budou mít možnost vyjádřit souhlas s darováním vzorků na konci studie pro budoucí výzkum.

Výsledky analýz provedených klinickými laboratořemi Exeter budou elektronicky nahrány přímo do databáze studie a propojeny s ID studie.

Bezpečnost, definice a hlášení rizik Vzorky krve budou odebírat pracovníci vyškolení v venepunkci. Jakékoli potenciální nepohodlí nebo vedlejší účinky budou stejné jako v běžné klinické péči.

Přínosy Výsledky C-peptidu a autoprotilátek mohou pomoci potvrdit diagnózu T1D, takže budou hlášeny lékařům odpovědným za péči o pacienty s diabetem. Rozhodnutí o pokračující klinické péči a léčbě budou učiněna externě ve vztahu k výzkumné studii, ale léčba bude zaznamenána.

Nežádoucí účinky Pokud se vyskytnou nepředvídané nežádoucí účinky, které možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s postupem studie, budou hlášeny sponzorovi a CI/centrálnímu koordinačnímu týmu do 24 hodin poté, co se o tom CI nebo PI nebo spoluřešitelé dozvěděli. událost.

Důvěrnost Veškeré informace týkající se účastníků studie budou důvěrné a budou spravovány v souladu se zákonem o ochraně dat, NHS Caldicott Guardian, Rámcem pro řízení výzkumu pro zdravotní a sociální péči a schválením Etického výboru pro výzkum.

Údaje o účastnících budou uchovávány v anonymizovaném formátu, přičemž osobní údaje budou přístupné pouze pracovníkům se školením v oblasti ochrany údajů, kteří tyto informace potřebují k výkonu své studijní role.

Uchovávání a archivace záznamů Po dokončení výzkumné studie je požadavkem Rámce řízení výzkumu a Zásady důvěry sponzorů, aby byly záznamy uchovávány po dobu dalších 15 let.

Soubory místa místního vyšetřovatele musí být archivovány na externím pracovišti v souladu s místními požadavky výzkumu a vývoje. Nebudou uloženy v archivu koordinačního centra.

Statistická hlediska Velikost vzorku Celkový cíl náboru je alespoň 240: Studie 1: 100 s EET1D plus 100 kontrol (N=200); Studie 2: EET1D vs. Monogenní / NDM kontroly (N=30+); Nediabetické kontroly: (N=20+) Proveditelnost: Velikost vzorku byla vybrána pro posouzení proveditelnosti spíše než na základě statistické síly. Ve skutečnosti s těmito extrémně vzácnými, ale potenciálně velmi zajímavými pacienty by každý jednotlivý pacient mohl sám přispět k novému objevu. Imunitní rozdíly, rozdíly v beta buňkách nebo autoprotilátkách, které studie může odhalit, jsou neznámé, ale skupina 20 v 20 dává 80% sílu (alfa 0,05) k detekci rozdílu 10% vs 50% v poměru mezi těmito dvěma skupinami a silou. 85 % (alfa 0,05) pro detekci rozdílu 1 SD v spojité proměnné.

Statistická analýza: EET1D, jak jsou popsány, jsou jedinečné a zjištění v různých studiích je obtížné předvídat vzhledem k nové povaze této studie. Studie využívající 100 kontrol EET1D vs. 100 poskytuje 90% sílu (alfa 0,05) k detekci rozdílu v proporcích binární proměnné 50 % vs. 30 % a rozdílu 0,6 SD v kontinuální proměnné, a podobně skupina 20 v 20 poskytuje výkon 80 % (alfa 0,05) pro detekci rozdílu 10 % vs 50 % ve dvou skupinách a sílu 85 % (alfa 0,05) pro detekci rozdílu 1 SD v spojité proměnné.

Monitorování zajišťuje soulad se správnou klinickou praxí. Vyšetřovatelé umožní monitorování, audity, přezkoumání REC a regulační inspekce tím, že poskytnou Sponzorovi(ům), Regulátorům a REC přímý přístup ke zdrojovým datům a dalším dokumentům.

Žádné finanční a jiné konkurenční zájmy, které by bylo možné zveřejnit pro hlavního zkoušejícího, PI na každém pracovišti a členy komise pro celkové vedení studie.

Odškodnění NHS se bude vztahovat na účastníky ve Spojeném království a pojištění veřejné odpovědnosti Spojeného království poskytuje University of Exeter.

Náhodné odchylky protokolu musí být odpovídajícím způsobem zdokumentovány a okamžitě hlášeny hlavnímu zkoušejícímu a sponzorovi.

Přístup ke konečnému souboru dat studie Studijní tým Exeter bude mít přístup ke konečnému souboru dat. Z mnoha analýz provedených během studie relevantní spoluřešitelé pro každou analýzu (např. RNAseq pro Cate Speake) bude mít přístup k datovým sadám, do kterých přispěli.

Zapojení veřejnosti a pacientů K návrhu studie vedl přímý kontakt CI s pacienty s diagnózou diabetu v prvních 12 měsících života. Pacienti, příbuzní a kliničtí lékaři se shodují, že by bylo významným přínosem vědět, proč a jak se T1D může projevit tak mladý a zda by pochopení této skutečnosti mohlo pomoci při léčbě nebo prevenci.

Financovatelé: Diabetes UK; Charitativní nadace Leona M. a Harry B. Helmsley. Publikační politika: Po dokončení studie budou data analyzována a bude připravena závěrečná zpráva o studii a předložena sponzorům, sponzorovi a REC. Výsledky budou sepsány a předloženy k publikaci v recenzovaném časopise (časopisech). Abstrakty budou zaslány na národní a mezinárodní konference. Písemné informace ve formě dopisu/zpravodaje popisující klíčová zjištění studie budou zveřejněny na webových stránkách studie.

• Univerzita v Exeteru vlastní data vyplývající ze studie.
• Na publikace nejsou kladeny žádné časové limity ani požadavky na přezkoumání.
• Financovatelé budou uvedeni v publikacích, ale nemají práva na recenzi nebo publikaci.
• Po sestavení závěrečné zprávy o studii mohou účastníci konkrétně požadovat výsledky od svého PI.