Extremt tidig typ 1-diabetes EXtremt tidig typ 1-diabetes (A Musketeers' Memorandum Study) (EXE-T1D)

Typ 1-diabetes (T1D) är en vanlig autoimmun sjukdom som orsakar förstörelse av bukspottkörteln, insulinproducerande betaceller, vilket leder till högt blodsocker. T1D betraktas som en barnsjukdom med en medelålder för diagnosen 13 år, men ålderspresentationen varierar mycket från spädbarn till sen vuxen ålder.

I Exeter beskrivs en grupp sällsynta barn som har utvecklat T1D under det första levnadsåret (Patel) ha extremt tidig typ 1-diabetes (EET1D). Att studera dessa sällsynta patienter är viktigt eftersom de uppvisar autoimmunitet redan i början av livet när immunsystemet ännu inte är fullt utvecklat och vid en tidpunkt då autoimmunitet i bukspottkörteln först uppstår (Krisher) och därför kan denna studie ge nya insikter om orsaken av T1D.

Exeter Molecular Genetics Laboratory är ett världsremisscenter (www.diabetesgenes.org) för neonatal diabetes (NDM). De flesta fall av diabetes som diagnostiserats under 6 månader har inte EET1D men har genetiska mutationer i betacellsgener som leder till nedsatt insulinproduktion (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter kan identifiera de återstående

Resultaten kan fokusera forskarsamhället på händelser som inträffar före födseln och kan sedan informera om nya ansträngningar för att förhindra eller ingripa i den underliggande förstörelsen av betaceller i T1D.

Hypoteser:

i) Extremt tidigt debuterande T1D (EET1D) är associerat med klassiska biomarkörer för T1D, såsom öspecifika autoantikroppar, autoreaktiva öspecifika CD8 T-celler och förlust av betacellsfunktion, medan barn med monogen neonatal diabetes eller utan diabetes inte kommer att visa avvikelser i dessa markörer.

ii) EET1D kommer att förknippas med snabbare betacellförlust än T1D som presenteras vid högre åldrar.

iii) Mekanismerna för EET1D kommer att bero på sällsynta förändringar i immungener eller på ett särskilt potent, tidigt svar från immunsystemet på betaceller, mätt med autoreaktiva T-celler eller immungenexpression jämfört med äldre T1D.

Studiens syfte: EXE-T1D-studien kommer att ta personer med T1D diagnostiserad före 24 månaders ålder och jämföra dem med personer med T1D diagnostiserade i mer typiska åldrar (1-20 år) och personer som diagnostiserats med icke-autoimmun diabetes vid en liknande mycket ung ålder (barn med neonatal diabetes [NDM]), och spädbarn utan diabetes matchat för ålder.

EXE-T1D är en observationsstudie organiserad i två delstudier:

Studie 1: Tvärsnittsstudie av befintliga patienter med EET1D (n=100 v 100): Bedöm holmarnas autoantikroppar, holmarnas T-cellsautoimmunitet, C-peptid, RNAseq, genetik och kliniska egenskaper hos EET1D jämfört med T1D hos utvalda patienter som hänvisats över senaste 15 åren till Exeter genetikteam/prof Oram som har olika åldrar och varaktighet av diabetes.

Studie 2: Nyremitterade patienter (n=20 v 20): Rekrytera nydiagnostiserade patienter med EET1D som remitteras till Exeter/Prof Oram för diagnostisk testning för att möjliggöra bedömning av immunfenotyp hos patienter nära diagnos (Abreu; Unger; Velthuis). Bedöm immunfunktionen longitudinellt genom att ta ett blodprov för serum och perifera lymfocyter, ö-autoantikroppar och C-peptidbedömning kort efter remiss, och cirka 2 år senare.

Utredarna kan också bli kontaktade av patienternas husläkare och av patienterna själva. Rekrytering till studien i den här miljön kommer att ske av utredarens team, inklusive en specialistsjuksköterska inom pediatrisk diabetes, som kommer att tillhandahålla information om studien och återkoppling av deltagaren i studien till läkaren och diabetesläkaren vid behov.

Brittiska deltagare kommer att rekryteras under brittisk etik. Exeter kommer att rekrytera patienter från internationella centra i samarbete med lokala läkare som har specifikt godkännande från Institutional Review Board (IRB).

Exeter Clinical Laboratories omfattar Exeter Blood Sciences Laboratory och Exeter Molecular Genetics Laboratory vid Royal Devon och Exeter NHS Foundation Trust och kommer att utföra C-peptid, autoantikroppar på öar och genetiska tester.

Perifer lymfocytanalys (PBMC) för autoreaktiva CD4- och CD8-T-celler kommer att utföras av Bart Roep (City of Hope, CA, USA) och Tim Tree (King's College London). RNAseq kommer att utföras av Cate Speake och Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Alla deltagare (eller deras vårdnadshavare) som rekryteras till studien kommer att behöva ge skriftligt informerat samtycke och kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan att det påverkar eller äventyrar eventuell framtida klinisk vård.

Patienter som identifieras och screenas som lämpliga för denna studie kommer att få ett blodprov och valfritt urinprov som samlas in av det kliniska teamet vid en tidpunkt och plats som är lämplig för patienten, kliniska team och studieteam.

Studie 2: Utöver det första besöket kan ytterligare ett blodprov för PBMC-, C-peptid- och autoantikroppsanalys tas på samma sätt som det första provet, cirka 2 år (+/-6 månader) senare.

Prover utanför Storbritannien kommer att samlas in av samarbetande internationella centra med eget IRB-godkännande. Det lokala teamet kommer att snurra och frysa EDTA-plasmaprovet och lagra det på plats medan PBMC:erna extraheras enligt Exeters SOP. Alla rör kommer sedan att skickas till Exeter. Om inget lokalt team är tillgängligt för att extrahera PBMC:er kommer alla rör att skickas till Exeter för analys. För vissa centra kan det vara möjligt att ordna att proverna flygs direkt till Storbritannien för PBMC-extraktion.

Slut på studie Definition: sista deltagarens sista studiebesök plus 6 månader för att möjliggöra uppföljningsdatainsamling.

Provkvitto/Chain of Custody/Accountability Exeter Clinical Laboratories har en etablerad pipeline för att ta emot och bearbeta alla forskningsprover, inklusive dokumentation av spårbarhetskedjan. Överskottsprover kommer att behandlas, loggas och frysas vid -80°C inom 24 timmar efter mottagandet. Alla prover kommer att vara lämpligt märkta i enlighet med 1998 års dataskyddslag. Biologiska prover som samlas in från deltagarna kommer att transporteras, lagras, nås och bearbetas i enlighet med nationell lagstiftning som rör användning och lagring av mänsklig vävnad för forskningsändamål. Deltagarna kommer att ha möjlighet att samtycka till gåvoprover i slutet av studien för framtida forskning.

Resultat av analyser som utförts av Exeter Clinical Laboratories kommer att laddas upp elektroniskt direkt till studiedatabasen och länkas till studie-ID.

Säkerhet, definitioner och rapporteringsrisker Blodprover kommer att samlas in av personal som är utbildad i venpunktion. Eventuella potentiella obehag eller biverkningar kommer att motsvara det som upplevs vid rutinmässig klinisk vård.

Fördelar Resultaten av C-peptider och autoantikroppar kan hjälpa till att bekräfta en diagnos av T1D så kommer att rapporteras tillbaka till läkare som ansvarar för patientens diabetesvård. Beslut om pågående klinisk vård och behandling kommer att fattas externt till forskningsstudien men behandlingen kommer att journalföras.

Skadliga effekter Om några oförutsedda negativa händelser skulle uppstå som möjligen, troligen eller definitivt är relaterade till en studieprocedur, kommer de att rapporteras till sponsorn och CI/centralt koordinerande team inom 24 timmar efter det att CI eller PI eller medutredarna blivit medvetna om händelsen.

Sekretess All information relaterad till studiedeltagare kommer att hållas konfidentiell och hanteras i enlighet med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health and Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltagardata kommer att lagras i ett länkanonymiserat format, med personlig identifierbar information endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som behöver denna information för att utföra sin studieroll.

Dokumentlagring och arkivering När forskningsstudien är klar är det ett krav i Research Governance Framework och Sponsor Trust Policy att journalerna bevaras i ytterligare 15 år.

Lokala utredarplatsfiler måste arkiveras på den externa platsen enligt lokala FoU-krav. De kommer inte att förvaras på samordningscentralens arkiv.

Statistiska överväganden Provstorlek Totalt rekryteringsmål är minst 240: Studie 1: 100 med EET1D plus 100 kontroller (N=200); Studie 2: EET1D v Monogena/NDM-kontroller (N=30+); Icke-diabeteskontroller: (N=20+) Genomförbarhet: Urvalsstorleken har valts ut för att bedöma genomförbarheten snarare än på basis av statistisk styrka. I verkligheten med dessa extremt sällsynta men potentiellt mycket intressanta patienter, kunde varje enskild patient som rekryterats bidra på egen hand till en ny upptäckt. Immun-, betacell- eller autoantikroppsskillnaderna som studien kan avslöja är okända men en grupp på 20 v 20 ger en 80% effekt (alfa 0,05) för att upptäcka en skillnad på 10% mot 50% i en proportion mellan de två grupperna och en power på 85 % (alfa 0,05) för att detektera en skillnad på 1 SD i en kontinuerlig variabel.

Statistisk analys: EET1D som beskrivs är unik och fynden i de olika studierna är svåra att förutsäga med tanke på den här studiens nya karaktär. Studien med 100 EET1D v 100 kontroller ger en 90% effekt (alfa 0,05) för att detektera en skillnad i proportioner av en binär variabel på 50% mot 30% och en 0,6SD skillnad i en kontinuerlig variabel, och på samma sätt en grupp på 20 v 20 ger en effekt på 80 % (alfa 0,05) för att detektera en skillnad på 10 % mot 50 % i de två grupperna och en potens på 85 % (alfa 0,05) för att detektera en skillnad på 1 SD i en kontinuerlig variabel.

Övervakning säkerställer efterlevnad av god klinisk praxis. Utredarna kommer att tillåta övervakning, revisioner, REC-granskning och regulatoriska inspektioner genom att ge sponsorerna, tillsynsmyndigheterna och REC direkt tillgång till källdata och andra dokument.

Inga ekonomiska och andra konkurrerande intressen att avslöja för chefsutredaren, PI:er på varje plats och kommittémedlemmar för den övergripande studieledningen.

NHS-skadeersättning kommer att gälla för brittiska deltagare och brittisk ansvarsförsäkring tillhandahålls av University of Exeter.

Oavsiktliga protokollavvikelser måste dokumenteras på ett adekvat sätt och rapporteras till chefsutredaren och sponsorn omedelbart.

Tillgång till den slutliga studiedatauppsättningen Exeter-studiegruppen kommer att ha tillgång till den slutliga datauppsättningen. Av de flera analyser som gjordes under studien, relevanta medutredare för varje analys (t.ex. RNAseq for Cate Speake) kommer att ha tillgång till de datauppsättningar de har bidragit till.

Allmänhetens och patientens engagemang CI:s direkta kontakt med patienter med diagnosen diabetes under de första 12 levnadsmånaderna ledde till studiedesignen. Patienter, släktingar och läkare är överens om att det skulle vara betydande fördelar med att veta varför och hur T1D kan uppträda så ungt och om att förstå detta kan hjälpa till med behandling eller förebyggande.

Finansiärer: Diabetes UK; Leona M. och Harry B. Helmsley Charitable Trust. Publiceringspolicy: Efter avslutad studie kommer data att analyseras och en slutlig studierapport kommer att utarbetas och skickas till finansiärerna, sponsorn och REC. Resultaten kommer att skrivas upp och skickas in för publicering i en eller flera peer-reviewed tidskrifter. Abstracts kommer att skickas till nationella och internationella konferenser. Skriftlig information i form av ett brev/nyhetsbrev som beskriver de viktigaste resultaten av studien kommer att läggas ut på studiens webbplats.

• University of Exeter äger data som härrör från studien.
• Det finns inga tidsbegränsningar eller granskningskrav på publikationerna.
• Finansiärerna kommer att erkännas inom publikationer men har inte gransknings- eller publiceringsrättigheter.
• Efter att den slutliga studierapporten har sammanställts kan deltagarna specifikt begära resultat från sin PI.