Ekstremt tidlig debuterende type 1-diabetes Ekstremt tidlig debuterende type 1-diabetes (A Musketeers' Memorandum Study) (EXE-T1D)

Type 1 diabetes (T1D) er en vanlig autoimmun sykdom som forårsaker ødeleggelse av bukspyttkjertelen, insulinproduserende betaceller, noe som fører til høyt blodsukker. T1D regnes som en barnesykdom med en gjennomsnittlig diagnosealder på 13 år, men alderspresentasjonen er svært varierende fra små spedbarn til sent i voksen alder.

I Exeter beskrives en gruppe sjeldne barn som har utviklet T1D i det første leveåret (Patel) å ha ekstremt tidlig type 1-diabetes (EET1D). Å studere disse sjeldne pasientene er viktig fordi de har autoimmunitet rett i begynnelsen av livet når immunsystemet ennå ikke er fullt utviklet og på et tidspunkt da bukspyttkjertelautoimmunitet først dukker opp (Krisher), og derfor kan denne studien gi ny innsikt i årsaken av T1D.

Exeter Molecular Genetics Laboratory er et verdenshenvisningssenter (www.diabetesgenes.org) for neonatal diabetes (NDM). De fleste tilfeller av diabetes diagnostisert under 6 måneder har ikke EET1D, men har genetiske mutasjoner i betacellegener som fører til nedsatt insulinproduksjon (NDM) (Ellard; De Franco). Exeter er i stand til å identifisere de gjenværende

Resultatene kan fokusere forskningsmiljøet på hendelser som inntreffer før fødselen og kan deretter informere nye tiltak for å forhindre eller gripe inn i den underliggende ødeleggelsen av betaceller i T1D.

Hypoteser:

i) Ekstrem tidlig debut T1D (EET1D) er assosiert med klassiske biomarkører av T1D, slik som øyspesifikke autoantistoffer, autoreaktive øyspesifikke CD8 T-celler og tap av betacellefunksjon, mens barn med monogen neonatal diabetes eller uten diabetes ikke vil vise abnormiteter i disse markørene.

ii) EET1D vil være assosiert med raskere tap av betaceller enn T1D ved høyere alder.

iii) Mekanismene for EET1D vil være på grunn av sjeldne endringer i immungener eller på grunn av en spesielt potent, tidlig respons fra immunsystemet til betaceller, målt ved autoreaktive T-celler eller immungenuttrykk sammenlignet med eldre debut T1D.

Studiemål: EXE-T1D-studien vil ta personer med T1D diagnostisert før fylte 24 måneder og sammenligne dem med personer med T1D diagnostisert i mer typiske aldre (1-20 år) og personer diagnostisert med ikke-autoimmun diabetes på en lignende svært ung alder (barn med neonatal diabetes [NDM]), og spedbarn uten diabetes matchet for alder.

EXE-T1D er en observasjonsstudie organisert i to delstudier:

Studie 1: Tverrsnittsstudie av eksisterende pasienter med EET1D (n=100 v 100): Vurder øy-autoantistoffer, øy-T-celle-autoimmunitet, C-peptid, RNAseq, genetikk og kliniske egenskaper ved EET1D sammenlignet med T1D hos utvalgte pasienter henvist over siste 15 årene til Exeter genetikkteam/Prof Oram som er av varierende alder og varighet av diabetes.

Studie 2: Nyhenviste pasienter (n=20 v 20): Rekrutter nydiagnostiserte pasienter med EET1D som henvises til Exeter/Prof Oram for diagnostisk testing for å tillate vurdering av immunfenotype hos pasienter nær diagnose(Abreu; Unger; Velthuis). Vurder immunfunksjonen longitudinelt ved å ta en blodprøve for serum og perifere lymfocytter, øyautoantistoffer og C-peptidvurdering kort tid etter henvisning, og ca. 2 år senere.

Utforskerne kan også bli oppsøkt av pasientenes fastleger og av pasientene selv. Rekruttering til studien i denne settingen vil skje av etterforskerens team, inkludert en spesialist i pediatrisk diabetessykepleier, som vil gi informasjon om studien og tilbakemeldinger om deltakeren i studien til fastlegen og diabetesklinikeren etter behov.

UK-deltakere vil bli rekruttert under britisk bred etikk. Exeter vil rekruttere pasienter fra internasjonale sentre i samarbeid med lokale klinikere som har spesifikk godkjenning fra Institutional Review Board (IRB).

Exeter Clinical Laboratories omfatter Exeter Blood Sciences Laboratory og Exeter Molecular Genetics Laboratory ved Royal Devon og Exeter NHS Foundation Trust og vil utføre C-peptid, øy-autoantistoff og genetiske tester.

Perifer lymfocytt (PBMC) analyse for autoreaktive CD4 og CD8 T-celler vil bli utført av Bart Roep (City of Hope, CA, USA) og Tim Tree (King's College London). RNAseq vil bli utført av Cate Speake og Benaroya Research Institute, Seattle (USA).

Alle deltakere (eller deres juridiske verge) som rekrutteres til studien vil bli pålagt å gi skriftlig informert samtykke og vil bli informert om deres rett til å trekke seg fra studien når som helst uten fordommer eller fare for eventuell fremtidig klinisk behandling.

Pasienter som er identifisert og screenet som egnet for denne studien vil få en blodprøve og valgfri urinprøve samlet av det kliniske teamet på et tidspunkt og sted som passer for pasient-, kliniske team og studieteam.

Studie 2: I tillegg til det første besøket, kan en annen blodprøve for PBMC-, C-peptid- og autoantistoffanalyse tas på identisk måte med den første prøven, ca. 2 år (+/- 6 måneder) senere.

Ikke-UK-prøver vil bli samlet inn av samarbeidende internasjonale sentre med deres egen IRB-godkjenning. Det lokale teamet vil spinne og fryse EDTA-plasmaprøven og lagre den på stedet mens PBMC-ene ekstraheres i henhold til Exeters SOP. Alle rør vil deretter bli sendt til Exeter. Hvis det ikke er noe lokalt team tilgjengelig for å trekke ut PBMC-er, vil alle rør bli sendt til Exeter for analyse. For noen sentre kan det være mulig å tilrettelegge for at prøvene flys direkte til Storbritannia for PBMC-utvinning.

Slutt på studie Definisjon: siste deltakers siste studiebesøk pluss 6 måneder for å muliggjøre oppfølging av datafangst.

Prøvekvittering/Chain of Custody/Accountability Exeter Clinical Laboratories har en etablert pipeline for mottak og behandling av alle forskningsprøver, inkludert dokumentasjon av chain of custody. Overskuddsprøver vil bli behandlet, logget og frosset ved -80°C innen 24 timer etter mottak. Alle prøver vil være passende merket i samsvar med 1998 Data Protection Act. Biologiske prøver samlet inn fra deltakere vil bli transportert, lagret, tilgang til og behandlet i samsvar med nasjonal lovgivning knyttet til bruk og lagring av humant vev til forskningsformål. Deltakerne vil ha mulighet til å samtykke til gaveprøver på slutten av studien for fremtidig forskning.

Resultater av analyser utført av Exeter Clinical Laboratories vil bli lastet opp elektronisk direkte til studiedatabasen og koblet til studie-ID-er.

Sikkerhet, definisjoner og rapporteringsrisiko Blodprøver vil bli tatt av personale som er opplært i venepunktur. Eventuelle potensielle ubehag eller bivirkninger vil tilsvare det som oppleves i rutinemessig klinisk behandling.

Fordeler C-peptid- og autoantistoffresultatene kan bidra til å bekrefte en diagnose av T1D, så vil bli rapportert tilbake til klinikere som er ansvarlige for pasientens diabetesbehandling. Beslutninger om pågående klinisk pleie og behandling vil bli tatt eksternt i forhold til forskningsstudien, men behandling vil bli registrert.

Bivirkninger Skulle det oppstå uforutsette uønskede hendelser som muligens, sannsynligvis eller definitivt er relatert til en studieprosedyre, vil de bli rapportert til sponsoren og CI/sentralt koordinerende team innen 24 timer etter at CI eller PI eller medetterforskere blir oppmerksomme på hendelsen.

Konfidensialitet All informasjon knyttet til studiedeltakere vil bli holdt konfidensiell og administreres i samsvar med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health and Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltakerdata vil bli oppbevart i et lenkeanonymisert format, med personlig identifiserbar data kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som trenger denne informasjonen for å utføre studierollen sin.

Oppbevaring og arkivering av journaler Når forskningsstudien er fullført, er det et krav i forskningsstyringsrammeverket og sponsorpolitikken at journalene oppbevares i ytterligere 15 år.

Lokale etterforskersidefiler må arkiveres på det eksterne stedet i henhold til lokale FoU-krav. De vil ikke bli oppbevart på koordineringssenterets arkivanlegg.

Statistiske vurderinger Prøvestørrelse Totalt rekrutteringsmål er minst 240: Studie 1: 100 med EET1D pluss 100 kontroller (N=200); Studie 2: EET1D v Monogene / NDM-kontroller (N=30+); Ikke-diabetiske kontroller: (N=20+) Gjennomførbarhet: Prøvestørrelsen er valgt for å vurdere gjennomførbarhet i stedet for på grunnlag av statistisk styrke. I virkeligheten med disse ekstremt sjeldne, men potensielt svært interessante pasientene, kunne hver enkelt rekruttert pasient bidra på egen hånd til en ny oppdagelse. Immun-, betacelle- eller autoantistoffforskjellene studien kan avsløre er ukjente, men en gruppe på 20 v 20 gir en 80 % kraft (alfa 0,05) for å oppdage en forskjell på 10 % v 50 % i en proporsjon mellom de to gruppene og en potens på 85 % (alfa 0,05) for å oppdage en forskjell på 1 SD i en kontinuerlig variabel.

Statistisk analyse: EET1D som beskrevet er unik og funn i de ulike studiene er vanskelige å forutsi gitt den nye karakteren til denne studien. Studien som bruker 100 EET1D v 100 kontroller gir en 90 % effekt (alfa 0,05) for å oppdage en forskjell i proporsjoner av en binær variabel på 50 % v 30 % og en 0,6SD forskjell i en kontinuerlig variabel, og på samme måte en gruppe på 20 v 20 gir en potens på 80 % (alfa 0,05) for å detektere en forskjell på 10 % v 50 % i de to gruppene og en potens på 85 % (alfa 0,05) for å oppdage en forskjell på 1 SD i en kontinuerlig variabel.

Overvåking sikrer overholdelse av god klinisk praksis. Etterforskerne vil tillate overvåking, revisjoner, REC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjoner ved å gi sponsor(e), regulatorer og REC direkte tilgang til kildedata og andre dokumenter.

Ingen økonomiske og andre konkurrerende interesser å avsløre for sjefsetterforskeren, PI-er på hvert sted og komitémedlemmer for den overordnede studieledelsen.

NHS-skadeserstatning vil gjelde britiske deltakere, og britisk offentlig ansvarsforsikring er gitt av University of Exeter.

Utilsiktede protokollavvik må dokumenteres tilstrekkelig og rapporteres til hovedetterforsker og sponsor umiddelbart.

Tilgang til det endelige studiedatasettet Exeter-studieteamet vil ha tilgang til det endelige datasettet. Av de mange analysene som ble gjort i løpet av studien, er relevante medetterforskere for hver analyse (f. RNAseq for Cate Speake) vil ha tilgang til datasettene de har bidratt til.

Offentlig og pasientinvolvering CIs direkte kontakt med pasienter med diagnosen diabetes i løpet av de første 12 månedene av livet førte til studiedesignet. Pasienter, pårørende og klinikere er enige om at det vil være en betydelig fordel å vite hvorfor og hvordan T1D kan presentere seg så ungt og om forståelse av dette kan hjelpe med behandling eller forebygging.

Finansiører: Diabetes UK; Leona M. og Harry B. Helmsley Charitable Trust. Publiseringspolicy: Når studien er fullført, vil dataene bli analysert og en endelig studierapport vil bli utarbeidet og sendt til finansierne, sponsoren og REC. Resultater vil bli skrevet opp og sendt inn for publisering i et fagfellevurdert tidsskrift(er). Sammendrag vil bli sendt til nasjonale og internasjonale konferanser. Skriftlig informasjon i form av et brev/nyhetsbrev som beskriver hovedfunnene fra studien vil bli lagt ut på studiens nettside.

• University of Exeter eier dataene som stammer fra studien.
• Det er ingen tidsbegrensninger eller gjennomgangskrav på publikasjonene.
• Finansierne vil bli anerkjent i publikasjoner, men har ikke gjennomgang eller publiseringsrettigheter.
• Etter at den endelige studierapporten er satt sammen, kan deltakerne spesifikt be om resultater fra PI.