초조기 제1형 당뇨병 초조기 제1형 당뇨병(총사 연구) (EXE-T1D)

제1형 당뇨병(T1D)은 췌장의 인슐린 생성 베타 세포를 파괴하여 고혈당을 유발하는 일반적인 자가면역 질환입니다. T1D는 평균 진단 연령이 13세인 소아기 질환으로 간주되지만 연령 발현은 유아기부터 성인 후기까지 매우 다양합니다.

Exeter에서는 생애 첫 해에 T1D(Patel)를 개발한 희귀 아동 그룹이 극도로 조기에 발병하는 1형 당뇨병(EET1D)을 앓고 있는 것으로 설명됩니다. 이러한 희귀 환자에 대한 연구는 면역체계가 아직 완전히 발달하지 않은 생애 초기에 자가면역을 나타내기 때문에 그리고 췌장 자가면역이 처음 나타나는 시점(Krisher)에 나타나므로 이 연구가 원인에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있기 때문에 연구하는 것이 중요합니다. T1D의.

Exeter Molecular Genetics Laboratory는 세계 추천 센터입니다(www.diabetesgenes.org). 신생아 당뇨병(NDM)의 경우. 6개월 미만으로 진단된 대부분의 당뇨병 사례는 EET1D가 없지만 인슐린 생산 장애(NDM)를 유발하는 베타 세포 유전자의 유전적 돌연변이를 가지고 있습니다(Ellard; De Franco). Exeter는 나머지

그 결과는 출생 전에 발생하는 사건에 연구 커뮤니티에 초점을 맞출 수 있으며 T1D에서 베타 세포의 근본적인 파괴를 예방하거나 개입하기 위한 새로운 노력을 알릴 수 있습니다.

가설:

i) 극심한 조기 발병 T1D(EET1D)는 섬 특이 자가항체, 자가반응성 섬 특이 CD8 T 세포 및 베타 세포 기능 상실과 같은 T1D의 고전적인 바이오마커와 관련이 있는 반면, 단일유전자 신생아 당뇨병이 있거나 당뇨병이 없는 어린이는 나타나지 않습니다. 이 마커의 이상.

ii) EET1D는 노년기에 나타나는 T1D보다 더 빠른 베타 세포 손실과 관련이 있습니다.

iii) EET1D의 메커니즘은 면역 유전자의 드문 변화로 인한 것이거나, 이전 발병 T1D와 비교할 때 자가 반응성 T 세포 또는 면역 유전자 발현으로 측정된 베타 세포에 대한 면역계의 특히 강력하고 초기 반응으로 인한 것입니다.

연구 목표: EXE-T1D 연구는 24개월 이전에 T1D 진단을 받은 사람들을 대상으로 보다 일반적인 연령(1-20세)에서 진단받은 T1D 환자 및 비슷한 매우 높은 연령에서 자가면역 당뇨병 진단을 받은 사람들과 비교합니다. 어린 연령(신생아 당뇨병[NDM]이 있는 소아) 및 당뇨병이 없는 유아는 연령과 일치했습니다.

EXE-T1D는 두 개의 하위 연구로 구성된 관찰 연구입니다.

연구 1: 기존 EET1D 환자에 대한 횡단면 연구(n=100 v 100): EET1D의 섬 자가항체, 섬 T 세포 자가면역, C-펩티드, RNAseq, 유전학 및 임상 특징을 T1D와 비교하여 T1D와 비교하여 평가합니다. 지난 15년 동안 다양한 연령과 당뇨병 기간을 가진 Exeter 유전학 팀/Oram 교수에게.

연구 2: 새로 의뢰된 환자(n=20 v 20): 진단에 가까운 환자의 면역 표현형을 평가할 수 있도록 진단 테스트를 위해 Exeter/Prof Oram에게 의뢰된 EET1D로 새로 진단된 환자를 모집합니다(Abreu; Unger; Velthuis). 의뢰 직후 및 약 2년 후 혈청 및 말초 림프구, 섬 자가항체 및 C-펩티드 평가에 대한 혈액 샘플을 수집하여 종방향으로 면역 기능을 평가합니다.

조사관은 또한 환자의 GP와 환자 자신이 접근할 수 있습니다. 이 설정에서 연구에 대한 모집은 소아 당뇨병 전문 간호사를 포함하는 조사자의 팀에 의해 이루어지며, 연구에 대한 정보 및 연구 참가자의 피드백 포함을 GP 및 당뇨병 임상의에게 적절하게 제공할 것입니다.

영국 참가자는 영국 전역 윤리에 따라 모집됩니다. Exeter는 특정 IRB(Institutional Review Board) 승인을 받은 현지 임상의와 협력하여 국제 센터에서 환자를 모집할 예정입니다.

Exeter Clinical Laboratories는 Royal Devon 및 Exeter NHS Foundation Trust의 Exeter Blood Sciences Laboratory 및 Exeter Molecular Genetics Laboratory를 포함하며 C-펩티드, 섬 자가항체 및 유전자 검사를 수행할 것입니다.

자가반응성 CD4 및 CD8 T 세포에 대한 말초 림프구(PBMC) 분석은 Bart Roep(City of Hope, CA, USA) 및 Tim Tree(King's College London)가 수행할 것입니다. RNAseq는 Cate Speake와 미국 시애틀의 Benaroya Research Institute에서 수행할 예정입니다.

연구에 모집된 모든 참가자(또는 법적 보호자)는 서면 동의서를 제공해야 하며 향후 임상 치료에 대한 편견이나 위험 없이 언제든지 연구에서 철회할 수 있는 권리에 대해 알려줍니다.

이 연구에 적합하다고 식별되고 스크리닝된 환자는 환자, 임상 및 연구 팀에 적합한 시간과 장소에서 임상 팀이 수집한 혈액 샘플과 선택적 소변 샘플을 갖게 됩니다.

연구 2: 첫 번째 방문 외에도 약 2년(+/-6개월) 후에 첫 번째 샘플과 동일한 방식으로 PBMC, C-펩티드 및 자가항체 분석을 위한 또 다른 혈액 샘플을 수집할 수 있습니다.

영국 이외의 샘플은 자체 IRB 승인을 받은 국제 센터와 협력하여 수집합니다. 현지 팀은 Exeter의 SOP에 따라 PBMC를 추출하는 동안 EDTA 혈장 샘플을 회전 및 동결하고 현장에 보관합니다. 그러면 모든 튜브가 Exeter로 배송됩니다. PBMC를 추출할 수 있는 현지 팀이 없는 경우 모든 튜브는 분석을 위해 Exeter로 배송됩니다. 일부 센터의 경우 PBMC 추출을 위해 샘플을 영국으로 직접 운송할 수 있습니다.

연구 종료 정의: 마지막 참가자의 최종 연구 방문 + 후속 데이터 캡처를 가능하게 하는 6개월.

샘플 접수/관리 사슬/책임 Exeter Clinical Laboratories는 관리 사슬 문서를 포함하여 모든 연구 샘플을 받고 처리하기 위한 확립된 파이프라인을 가지고 있습니다. 잉여 샘플은 수령 후 24시간 이내에 -80°C에서 처리, 기록 및 냉동됩니다. 모든 샘플에는 1998년 데이터 보호법에 따라 적절하게 라벨이 지정됩니다. 참가자로부터 수집한 생물학적 샘플은 연구 목적을 위한 인체 조직의 사용 및 보관과 관련된 국가 법률에 따라 운송, 보관, 접근 및 처리됩니다. 참가자는 향후 연구를 위해 연구가 끝날 때 선물 샘플에 동의할 기회를 갖게 됩니다.

Exeter Clinical Laboratories에서 수행한 분석 결과는 전자적으로 연구 데이터베이스에 직접 업로드되고 연구 ID에 연결됩니다.

안전성, 정의 및 위험 보고 혈액 샘플은 정맥 천자 교육을 받은 직원이 채취합니다. 잠재적인 불편함이나 부작용은 일상적인 임상 치료에서 경험하는 것과 동일합니다.

이점 C-펩티드 및 자가항체 결과는 T1D 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있으므로 환자의 당뇨병 관리를 담당하는 임상의에게 다시 보고됩니다. 진행 중인 임상 치료 및 치료에 대한 결정은 연구 외부에서 이루어지지만 치료는 기록됩니다.

역효과 연구 절차와 관련이 있을 수 있거나 확실하게 관련이 있는 예상치 못한 부작용이 발생하는 경우 CI 또는 PI 또는 공동 연구자가 인지한 후 24시간 이내에 후원사 및 CI/중앙 조정 팀에 보고됩니다. 이벤트.

기밀성 연구 참가자와 관련된 모든 정보는 데이터 보호법, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health and Social Care 및 Research Ethics Committee Approval에 따라 기밀로 유지되고 관리됩니다.

참가자 데이터는 연구 역할을 수행하기 위해 이 정보가 필요한 데이터 보호 교육을 받은 직원만 액세스할 수 있는 개인 식별 데이터와 함께 링크 익명 형식으로 보관됩니다.

기록 보존 및 보관 연구 조사가 완료되면 연구 거버넌스 프레임워크 및 후원자 신탁 정책의 요구 사항에 따라 기록을 추가 15년 동안 보관해야 합니다.

로컬 조사 사이트 파일은 로컬 R&D 요구 사항에 따라 외부 사이트에 보관해야 합니다. 조정 센터의 보관 시설에 보관되지 않습니다.

통계적 고려 사항 샘플 크기 총 모집 대상은 최소 240명입니다. 연구 2: EET1D v 단일유전자/NDM 대조군(N=30+); 비당뇨 대조군: (N=20+) 타당성: 표본 크기는 통계적 검정력을 기반으로 하기보다는 타당성을 평가하기 위해 선택되었습니다. 실제로 매우 드물지만 잠재적으로 매우 흥미로운 환자의 경우 모집된 모든 환자가 스스로 새로운 발견에 기여할 수 있습니다. 연구에서 밝혀낼 수 있는 면역, 베타 세포 또는 자가항체의 차이는 알려지지 않았지만 20 v 20 그룹은 두 그룹 간의 비율에서 10% v 50%의 차이를 감지하기 위해 80% 검정력(알파 0.05)을 제공합니다. 연속 변수에서 1 SD 차이를 감지하려면 85%(알파 0.05)입니다.

통계적 분석: 설명된 EET1D는 고유하며 다양한 연구의 결과는 이 연구의 새로운 특성을 감안할 때 예측하기 어렵습니다. 100개의 EET1D v 100개의 컨트롤을 사용하는 연구는 90% 검정력(알파 0.05)을 제공하여 50% v 30%의 이진 변수의 비율 차이와 연속 변수의 0.6SD 차이 및 유사하게 20v의 그룹을 감지합니다. 20은 두 그룹에서 10% v 50%의 차이를 감지하기 위해 80% 검정력(알파 0.05)을 제공하고 연속 변수에서 1 SD 차이를 감지하기 위해 85% 검정력(알파 0.05)을 제공합니다.

모니터링은 Good Clinical Practice를 준수하는지 확인합니다. 조사관은 스폰서, 규제 기관 및 REC에 소스 데이터 및 기타 문서에 대한 직접 액세스를 제공하여 모니터링, 감사, REC 검토 및 규제 검사를 허용합니다.

수석 연구원, 각 사이트의 PI 및 전반적인 연구 관리를 위한 위원회 구성원에 대해 공개할 재정 및 기타 경쟁 이해관계가 없습니다.

NHS 보상은 영국 참가자에게 적용되며 영국 공공 책임 보험은 University of Exeter에서 제공합니다.

우발적인 프로토콜 편차는 적절하게 문서화하고 수석 조사관과 후원자에게 즉시 보고해야 합니다.

최종 연구 데이터 세트에 대한 액세스 Exeter 연구 팀은 최종 데이터 세트에 액세스할 수 있습니다. 연구 중에 수행된 여러 분석 중에서 각 분석에 대한 관련 공동 조사자(예: Cate Speake용 RNAseq)는 그들이 기여한 데이터 세트에 액세스할 수 있습니다.

대중 및 환자 참여 CI는 생후 12개월 이내에 당뇨병 진단을 받은 환자와 직접 접촉하여 연구 설계를 시작했습니다. 환자, 친척 및 임상의는 T1D가 왜 그리고 어떻게 그렇게 젊게 나타날 수 있는지, 그리고 이것을 이해하는 것이 치료 또는 예방에 도움이 될 수 있는지를 아는 것이 상당한 이점이 될 것이라는 데 동의합니다.

자금 제공자: Diabetes UK; Leona M. 및 Harry B. Helmsley 자선 신탁. 출판 정책: 연구가 완료되면 데이터가 분석되고 최종 연구 보고서가 준비되어 기금 제공자, 후원자 및 REC에 제출됩니다. 결과는 동료 검토 저널(들)에 게시하기 위해 작성 및 제출됩니다. 초록은 국내 및 국제 회의에 제출됩니다. 연구의 주요 결과를 요약한 서신/뉴스레터 형식의 서면 정보는 연구 웹사이트에 게시됩니다.

• Exeter 대학은 연구에서 발생하는 데이터를 소유합니다.
• 간행물에 대한 시간 제한이나 검토 요구 사항은 없습니다.
• 기금 제공자는 간행물 내에서 인정되지만 검토 또는 출판 권한은 없습니다.
• 최종 연구 보고서가 편집된 후 참가자는 PI의 결과를 구체적으로 요청할 수 있습니다.