Rendkívül korán kezdődő 1-es típusú cukorbetegség Rendkívül korán kezdődő 1-es típusú cukorbetegség (A Muskétások emlékirata) (EXE-T1D)

Az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) egy gyakori autoimmun betegség, amely a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtek pusztulását okozza, ami magas vércukorszinthez vezet. A T1D-t gyermekkori betegségnek tekintik, amelynek diagnosztizálásának átlagéletkora 13 év, de az életkor megjelenése nagyon változó a fiatal csecsemőktől a késői felnőttkorig.

Exeterben olyan ritka gyermekek csoportját, akiknél az első életévben T1D alakult ki (Patel), rendkívül korai 1-es típusú cukorbetegségben (EET1D) szenvednek. Ezeknek a ritka betegeknek a tanulmányozása azért fontos, mert életük elején autoimmunitást mutatnak be, amikor az immunrendszer még nem fejlődött ki teljesen, és akkor, amikor először jelentkezik a hasnyálmirigy-autoimmunitás (Krisher), így ez a tanulmány újszerű betekintést nyújthat az okba. a T1D.

Az Exeter Molecular Genetics Laboratory egy világméretű referenciaközpont (www.diabetesgenes.org) újszülöttkori cukorbetegség (NDM) kezelésére. A legtöbb 6 hónapos kor alatt diagnosztizált cukorbetegségben nincs EET1D, de a béta-sejt génekben olyan genetikai mutációk vannak, amelyek károsodott inzulintermeléshez (NDM) vezetnek (Ellard; De Franco). Exeter képes azonosítani a maradékot

Az eredmények a kutatói közösséget a születés előtt bekövetkezett eseményekre összpontosíthatják, majd új erőfeszítéseket tehetnek a T1D béta-sejtek pusztulásának megelőzésére vagy beavatkozására.

Hipotézisek:

i) Az extrém korai kezdetű T1D (EET1D) a T1D klasszikus biomarkereivel, például szigetspecifikus autoantitestekkel, autoreaktív szigetspecifikus CD8 T-sejtekkel és a béta-sejtek funkciójának elvesztésével jár együtt, míg a monogén újszülöttkori cukorbetegségben szenvedő vagy cukorbetegség nélküli gyermekek nem mutatkoznak meg. rendellenességek ezekben a markerekben.

ii) Az EET1D gyorsabb béta sejtvesztéssel jár, mint az idősebb korban jelentkező T1D.

iii) Az EET1D mechanizmusa az immungének ritka változásainak vagy az immunrendszer béta-sejtekre adott különösen erős, korai válaszának köszönhető, autoreaktív T-sejtekkel vagy immungén-expresszióval mérve, összehasonlítva a régebbi kezdetű T1D-vel.

A vizsgálat célja: Az EXE-T1D vizsgálat a 24 hónapos koruk előtt diagnosztizált T1D-ben szenvedő betegeket fogja összehasonlítani a jellemzőbb életkorban (1-20 éves) diagnosztizált T1D-vel, valamint azokkal, akiknél nem autoimmun diabéteszben diagnosztizáltak hasonló állapotot. fiatal korú (újszülöttkori cukorbetegségben szenvedő gyermekek [NDM]), és a cukorbetegségben nem szenvedő csecsemők életkorának megfelelő.

Az EXE-T1D egy megfigyeléses vizsgálat, amely két alvizsgálatra oszlik:

1. vizsgálat: Keresztmetszeti vizsgálat meglévő EET1D-s betegeken (n=100 v 100): Értékelje a szigeti autoantitesteket, a sziget T-sejt autoimmunitását, a C-peptidet, az RNAseq-et, az EET1D genetikáját és klinikai jellemzőit a T1D-vel összehasonlítva kiválasztott betegeknél elmúlt 15 évben az Exeter genetikai csapat/Prof Oram számára, akik különböző korú és időtartamú cukorbetegségben szenvednek.

2. vizsgálat: Újonnan beutalt betegek (n=20 v 20): Toborozzon újonnan diagnosztizált EET1D-betegeket, akiket Exeter/Prof Oram diagnosztikai vizsgálatra utalnak be, hogy lehetővé váljon az immunfenotípus felmérése a diagnózishoz közel álló betegeknél (Abreu; Unger; Velthuis). Mérje fel az immunfunkciót longitudinálisan úgy, hogy vérmintát vesz a szérum és a perifériás limfociták, a sziget autoantitestek és a C-peptid értékelésére röviddel a beutalás után, és körülbelül 2 évvel később.

A vizsgálókat a betegek háziorvosai és maguk a betegek is megkereshetik. Ebben a környezetben a vizsgálatba a vizsgálatot végző csoport, köztük egy gyermekdiabétesz-specialista nővér toboroz, aki adott esetben tájékoztatást ad a vizsgálatról és a vizsgálatban résztvevő visszacsatolásáról a háziorvosnak és a cukorbeteg klinikusnak.

Az egyesült királyságbeli résztvevőket az egész Egyesült Királyságra kiterjedő etika szerint toborozzák. Az Exeter nemzetközi központokból fog toborozni a betegeket a helyi klinikusokkal együttműködve, akik speciális Institutional Review Board (IRB) jóváhagyással rendelkeznek.

Az Exeter Clinical Laboratories magában foglalja az Exeter Blood Sciences Laboratory-t és az Exeter Molekuláris Genetikai Laboratóriumot a Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust-nál, és C-peptid-, sziget-autoantitest- és genetikai teszteket fog végezni.

Az autoreaktív CD4 és CD8 T-sejtek perifériás limfocita (PBMC) elemzését Bart Roep (City of Hope, CA, USA) és Tim Tree (King's College London) végzi. Az RNAseq-et Cate Speake és a seattle-i Benaroya Research Institute (USA) végzi majd.

A vizsgálatba bevont valamennyi résztvevőnek (vagy törvényes gyámjának) írásos beleegyezését kell adnia, és tájékoztatni kell őket arról, hogy bármikor kiléphet a vizsgálatból, a jövőbeni klinikai ellátás sérelme vagy veszélye nélkül.

Az e vizsgálatra alkalmasként azonosított és átvizsgált betegek vérmintát és opcionális vizeletmintát vesznek a klinikai csoport által a páciens, a klinikai és a vizsgálati csoportok számára megfelelő időben és helyen.

2. vizsgálat: Az első vizit mellett az első mintával azonos módon, körülbelül 2 évvel (+/-6 hónappal) később újabb vérmintát lehet venni PBMC-, C-peptid- és autoantitest-analízishez.

A nem egyesült királyságbeli mintákat együttműködő nemzetközi központok gyűjtik, saját IRB jóváhagyással. A helyi csapat megpörgeti és lefagyasztja az EDTA plazmamintát, és a helyszínen tárolja, míg a PBMC-ket Exeter SOP-ja szerint kivonják. Ezután minden csövet Exeterbe szállítanak. Ha nem áll rendelkezésre helyi csapat a PBMC-k kinyerésére, az összes csövet Exeterbe szállítják elemzés céljából. Egyes központok esetében megoldható, hogy a mintákat közvetlenül az Egyesült Királyságba szállítsák PBMC-kinyerés céljából.

A vizsgálat végének meghatározása: az utolsó résztvevő utolsó tanulmányi látogatása plusz 6 hónap a nyomon követési adatok rögzítéséhez.

Mintaátvétel / felügyeleti lánc / elszámoltathatóság Az Exeter Clinical Laboratories kiépített csatornával rendelkezik az összes kutatási minta fogadására és feldolgozására, beleértve a felügyeleti lánc dokumentációját is. A felesleges mintákat a kézhezvételtől számított 24 órán belül feldolgozzuk, rögzítjük és -80°C-on lefagyasztjuk. Az 1998. évi adatvédelmi törvénynek megfelelően minden mintát megfelelő címkével látnak el. A résztvevőktől gyűjtött biológiai mintákat az emberi szövetek kutatási célú felhasználására és tárolására vonatkozó nemzeti jogszabályokkal összhangban szállítják, tárolják, hozzáférnek és dolgozzák fel. A résztvevőknek lehetőségük lesz arra, hogy a vizsgálat végén hozzájáruljanak a minták ajándékozásához a jövőbeni kutatásokhoz.

Az Exeter Clinical Laboratories által végzett elemzések eredményeit elektronikusan közvetlenül feltöltik a vizsgálati adatbázisba, és összekapcsolják a vizsgálati azonosítókkal.

Biztonság, definíciók és kockázatok jelentése A vérmintákat a vénapunkcióra képzett személyzet veszi majd. Bármilyen kellemetlen érzés vagy mellékhatás egyenértékű a rutin klinikai ellátás során tapasztaltakkal.

Előnyök A C-peptid és az autoantitest eredmények segíthetnek a T1D diagnózisának megerősítésében, ezért jelentést kapnak a páciens cukorbetegség ellátásáért felelős klinikusok. A folyamatban lévő klinikai ellátással és kezeléssel kapcsolatos döntéseket a kutatási vizsgálaton kívül hozzák meg, de a kezelést rögzítik.

Káros hatások Ha olyan előre nem látható nemkívánatos események merülnek fel, amelyek valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefüggenek egy vizsgálati eljárással, azokat jelenteni kell a szponzornak és a CI-nek/központi koordináló csoportnak 24 órán belül azt követően, hogy a CI vagy a PI vagy a társvizsgáló tudomást szerzett az esemény.

Titoktartás A vizsgálat résztvevőivel kapcsolatos összes információt bizalmasan kezeljük, és az adatvédelmi törvény, az NHS Caldicott Guardian, az egészségügyi és szociális ellátás kutatásirányítási keretrendszere és a kutatásetikai bizottság jóváhagyása szerint kezeljük.

A résztvevők adatait link-anonimizált formátumban tárolják, a személyes azonosításra alkalmas adatokhoz csak azok az adatvédelmi képzésben részesülő személyek férhetnek hozzá, akiknek szükségük van erre az információra tanulmányi szerepük ellátásához.

A feljegyzések megőrzése és archiválása A kutatási tanulmány befejezése után a Kutatásirányítási Keretrendszer és a Szponzorok bizalmi szabályzata előírja, hogy a feljegyzéseket további 15 évig meg kell őrizni.

A helyi nyomozói webhely fájljait a külső helyszínen kell archiválni a helyi K+F követelményeknek megfelelően. Ezeket nem tárolják a koordináló központ archiváló létesítményében.

Statisztikai megfontolások Mintanagyság A teljes felvételi cél legalább 240: 1. vizsgálat: 100 EET1D plusz 100 kontrollal (N=200); 2. vizsgálat: EET1D v Monogén / NDM kontrollok (N=30+); Nem cukorbeteg kontrollok: (N=20+) Megvalósíthatóság: A minta méretét a megvalósíthatóság értékelése érdekében választottuk ki, nem pedig a statisztikai erő alapján. Valójában ezekkel a rendkívül ritka, de potenciálisan nagyon érdekes páciensekkel minden egyes felvett páciens önállóan hozzájárulhat egy új felfedezéshez. A vizsgálat során feltárható immun-, béta-sejt- vagy autoantitest-különbségek nem ismertek, de egy 20 v20-ból álló csoport 80%-os teljesítményt (alfa 0,05) ad a 10% v 50%-os különbség kimutatására a két csoport közötti arányban és egy teljesítményt. 85% (alfa 0,05), hogy észlelje az 1 SD különbséget egy folytonos változóban.

Statisztikai elemzés: A leírt EET1D egyedi, és a különböző tanulmányok eredményeit nehéz megjósolni, tekintettel a tanulmány újszerű jellegére. A 100 EET1D v 100 kontrollokat használó vizsgálat 90%-os teljesítményt (alfa 0,05) ad egy 50% v 30%-os bináris változó és a 0,6SD különbség közötti különbség kimutatására egy folytonos változóban, és hasonlóképpen egy 20 V-os csoportban. A 20 80%-os teljesítményt (alfa 0,05) ad a 10% v 50% különbség kimutatására a két csoportban, és 85%-os teljesítményt (alfa 0,05) a folytonos változóban lévő 1 SD különbség kimutatására.

A monitorozás biztosítja a helyes klinikai gyakorlat betartását. A nyomozók lehetővé teszik a monitoringot, az auditokat, a REC felülvizsgálatát és a hatósági ellenőrzéseket azáltal, hogy a szponzor(ok), a szabályozó hatóságok és a REC számára közvetlen hozzáférést biztosítanak a forrásadatokhoz és egyéb dokumentumokhoz.

Nincsenek nyilvánosságra hozandó pénzügyi és egyéb versengő érdekek a vizsgálatvezető, az egyes helyszíneken működő PI-k és a teljes vizsgálati menedzsment bizottsági tagjai számára.

Az NHS kártalanítása az Egyesült Királyság résztvevőire vonatkozik, és az Egyesült Királyságban az Exeteri Egyetem biztosítja a felelősségbiztosítást.

A baleseti protokoll eltéréseit megfelelően dokumentálni kell, és haladéktalanul jelenteni kell a vizsgálatvezetőnek és a szponzornak.

Hozzáférés a végső vizsgálati adatkészlethez Az exeteri vizsgálati csoport hozzáfér a végső adatkészlethez. A vizsgálat során végzett többszörös elemzések közül az egyes elemzésekhez releváns társkutatók (pl. Az RNAseq for Cate Speake) hozzáfér majd azokhoz az adatkészletekhez, amelyekhez hozzájárultak.

A nyilvánosság és a betegek bevonása A CI közvetlen kapcsolata diabéteszben diagnosztizált betegekkel az élet első 12 hónapjában vezetett a vizsgálat megtervezéséhez. A betegek, a hozzátartozók és a klinikusok egyetértenek abban, hogy jelentős előnyökkel járna, ha tudnák, miért és hogyan jelentkezhet a T1D ilyen fiatalon, és hogy ennek megértése segíthet-e a kezelésben vagy a megelőzésben.

Finanszírozók: Diabetes UK; A Leona M. és Harry B. Helmsley Charitable Trust. Közzétételi szabályzat: A tanulmány befejezése után az adatokat elemzik, és végleges tanulmányi jelentést készítenek, amelyet benyújtanak a finanszírozóknak, a szponzornak és a REC-nek. Az eredményeket összeírják és közzéteszik egy szakértői folyóirat(ok)ban. Az absztraktokat hazai és nemzetközi konferenciákra küldik be. A tanulmány legfontosabb megállapításait felvázoló levél/hírlevél formájában írásos tájékoztatást teszünk közzé a tanulmány weboldalán.

• Az Exeteri Egyetem birtokában vannak a tanulmányból származó adatok.
• A kiadványokra nincs időkorlát vagy felülvizsgálati követelmény.
• A Támogatókat a kiadványokban elismerik, de nem rendelkeznek véleményezési vagy publikációs joggal.
• A Végső Tanulmányi Jelentés összeállítása után a résztvevők külön kérhetnek eredményeket PI-jüktől.