Nilogen 3D-EX のパイロット研究と、NSCLC における抗 PD1 または抗 PDL1 に対する治療反応を予測する能力 (NO3DEXPL)

局所進行性または転移性 NSCLC に対する PD-1 阻害の概要 肺がん (LC) は、米国で最も一般的な悪性腫瘍関連死です (2015 年には男性 86,380 人、女性 71,660 人が死亡しています。 LC 患者の 15% がステージ I の疾患を呈しており、主に手術で治療され、5 年生存率は 54% です。 LC 患者の約 57% は最初に転移性疾患 (ステージ IV) と診断され、対応する 5 年生存率は 4.2% です。

最近では、リンパ球やその他の免疫細胞、特に細胞傷害性 T 細胞の表面に発現する免疫チェックポイント阻害タンパク質を使用して、主要な治療反応が観察されています。 特定のリガンド (多くの場合、隣接細胞の別の表面結合タンパク質) に結合すると、刺激シグナルまたは抑制シグナルを伝達して、細胞の適応免疫応答を活性化または阻害することができます。 いくつかの研究では、NSCLC が免疫系による検出と除去を回避する主なメカニズムは、プログラム死リガンド 1 (PD-L1、B7-H1) の発現によるそのような阻害経路の 1 つを利用することによることが示されました。 その後、PD-L1 はその受容体であるプログラム細胞死タンパク質 1 (PD1) に結合し、リンパ球を監視し、シグナル伝達カスケードを開始します。これにより、リンパ球の枯渇 (機能障害状態) が引き起こされます。 これまでのところ最も成功している免疫チェックポイント阻害剤は、抗 PD1 または抗 PD-L1 モノクローナル抗体であり、腫瘍免疫界面での PD1-PD-L1 相互作用を防ぎます。 このパイロット研究では、進行性非小細胞肺癌 (NSCLC) における抗 PD1 (ニボルマブ、ペムブロリズマブ) または抗 PD-L1 (アテゾリズマブ) に対する Nilogen の機能的 ex vivo バイオアッセイが治療反応を予測できるかどうかを調査します。

潜在的な予測バイオマーカーとしての機能バイオアッセイ。 抗 PD-1/PD-L1 を抗癌治療薬として使用する目的は、腫瘍微小環境内で腫瘍が T 細胞機能を阻害する方法の 1 つを遮断し、T 細胞機能の回復を可能にすることです。 したがって、研究者らは、腫瘍微小環境のすべての要素との関連でT細胞機能の回復を直接測定するバイオアッセイは、患者が標的となるように設計された特定の免疫療法剤に対して臨床的に反応するかどうかを正確に予測できると仮定しています.腫瘍微小環境。 抗 PD-1 に臨床的に反応する患者からの腫瘍生検には、見られるものと同様に、ex vivo での抗 PD-1/PD-L1 の提供によって機能活性が回復する可能性のある不活性 T 細胞が含まれます。 Nilogen で 3D-EX プラットフォーム (www.nilogen.com) を使用して実施された ex vivo 実験で。 ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブに対する腫瘍反応を評価するために、研究者はニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブによるエクスビボでの治療時にFNA生検によって得られた腫瘍サンプルで独自の免疫細胞機能分析を使用します。

仮説

1. 患者の 80% では、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはアテゾリズマブを用いた ex vivo 機能バイオアッセイを実施するのに十分な数の生存腫瘍細胞が FNA サンプルから得られます。
2. 3D Ex-Vivo アッセイで腫瘍 FNA サンプルがニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはアテゾリズマブに反応しない患者は、全身ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはアテゾリズマブ治療に対して臨床反応を示さない可能性があります。

研究目的

主な目的 標準的な臨床設定でニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブによる治療を受けている進行性 NSCLC 患者のコンテキストで 3D-EX 機能応答バイオアッセイを実行できるかどうかをテストすること。

全体的な研究デザイン 適格な患者は、組織学的または細胞学的に NSCLC と診断されます。ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブによる治療の適切な候補であり、年齢が 18 歳以上の進行期疾患。 以前の手術、化学療法および/または放射線療法は許可されています。 包含および除外基準は、適切なセクションで概説されています。 すべての包含および除外基準は、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブの初回投与前の6週間以内に評価されます。 ベースラインの X 線検査は、スクリーニング後 30 日以内に実施する必要があります。 この臨床研究には中央IRBの承認が必要です。 スクリーニングおよび研究への登録の前に、各患者からインフォームドコンセントが得られる。

ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブは、適格な集団に対して確立された標準治療に従って投与されます。

Nilogen の 3D-EX バイオアッセイによる、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはアテゾリズマブに対する反応の予測。

以前の前臨床および臨床研究で、研究者は、FNAサンプルがex-vivoで薬物感受性アッセイを行うのに十分な数の生存腫瘍細胞を提供することを示しました。 アッセイ プロトコルは、腫瘍微小環境が無傷であり、腫瘍細胞および他のすべての腫瘍浸潤性炎症細胞ならびに特殊な腫瘍間質を含む、腫瘍 FNA サンプルを処理するために最適化されています。 治療を開始する前に、アクセス可能な腫瘍組織から FNA によって腫瘍サンプルを収集します。 ex vivo アッセイでは、SOC に必要な生検サンプルを採取した後、各患者から吸引物が得られます。 FNA サンプルは、すぐに Nilogen Laboratory に発送されます。 提案されたすべてのアッセイは、CLIA 基準に従って、フロリダ州タンパにある Nilogen Oncosystems 研究所で実施されます。

分析に十分な腫瘍細胞を提供する疾患部位を持たない患者は、研究から除外されます。 適切なサンプルでは、​​腫瘍FNAサンプルは、臨床的に適切な濃度でニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブで処理されます。 インキュベーションの最後に、T 細胞活性化は、(1) T 細胞活性化、(2) サイトカイン放出、および (3) 遺伝子発現プロファイルの 3 つのパラメーターにおける薬物媒介変化の評価を含む独自のアプローチによって評価されます。 治療に対する反応率は、T細胞活性について記録され、患者の転帰と相関します。

研究者らは、ex vivo で反応しない腫瘍は、がん患者の in vivo で反応しない可能性が高いと仮定しています。