Pilotstudie zu Nilogen 3D-EX und seiner Fähigkeit, das therapeutische Ansprechen auf Anti-PD1 oder Anti-PDL1 bei NSCLC vorherzusagen (NO3DEXPL)

Überblick über die PD-1-Hemmung bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC Lungenkrebs (LC) ist der häufigste maligne bedingte Todesfall in den Vereinigten Staaten (Todesfälle bei ca. 86.380 Männern und ca. 71.660 Frauen im Jahr 2015). 15 % der LC-Patienten weisen Stadium I auf, das hauptsächlich chirurgisch behandelt wird, was zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 54 % führt. Bei etwa 57 % der LC-Patienten wird initial eine metastasierte Erkrankung (Stadium IV) mit einer entsprechenden 5-Jahres-Überlebensrate von 4,2 % diagnostiziert.

In jüngerer Zeit wurden bei der Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitor-Proteinen, die auf der Oberfläche von Lymphozyten und anderen Immunzellen exprimiert werden, insbesondere auf zytotoxischen T-Zellen, große Behandlungserfolge beobachtet. Wenn sie an ihren spezifischen Liganden gebunden sind, oft ein anderes oberflächengebundenes Protein auf einer Nachbarzelle, können sie stimulierende oder hemmende Signale übertragen, um die zelluläre adaptive Immunantwort zu aktivieren oder zu hemmen. Mehrere Studien zeigten, dass der vorherrschende Mechanismus, durch den NSCLC der Erkennung und Eliminierung durch das Immunsystem entgeht, darin besteht, einen solchen Hemmungsweg durch die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1, B7-H1) auszunutzen. PD-L1 bindet dann bei der Überwachung von Lymphozyten an seinen Rezeptor, das programmierte Zelltodprotein 1 (PD1), und initiiert eine Signalkaskade, die zur Erschöpfung der Lymphozyten führt, einem Zustand mit eingeschränkter Funktion. Die bisher erfolgreichsten Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, die die PD1-PD-L1-Interaktion an der Tumor-Immun-Grenzfläche verhindern. In dieser Pilotstudie werden die Forscher untersuchen, ob der funktionelle Ex-vivo-Bioassay von Nilogen das therapeutische Ansprechen auf Anti-PD1 (Nivolumab, Pembrolizumab) oder Anti-PD-L1 (Atezolizumab) bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) vorhersagen kann.

Funktioneller Bioassay als potenzieller prädiktiver Biomarker. Die Absicht der Verwendung von Anti-PD-1/PD-L1 als Anti-Krebs-Therapeutikum besteht darin, einen der Wege zu blockieren, auf denen Tumore die T-Zell-Funktion innerhalb der Tumormikroumgebung hemmen, wodurch die Wiederherstellung der T-Zell-Funktion ermöglicht wird. Daher stellen die Forscher die Hypothese auf, dass ein Bioassay, der die Wiederherstellung der T-Zell-Funktion im Zusammenhang mit allen Elementen der Tumormikroumgebung direkt misst, genau vorhersagen könnte, ob ein Patient klinisch auf ein bestimmtes immuntherapeutisches Mittel ansprechen wird, das darauf ausgerichtet ist die Mikroumgebung des Tumors. Eine Tumorbiopsie von einem Patienten, der klinisch auf Anti-PD-1 ansprechen wird, enthält inaktive T-Zellen, deren funktionelle Aktivität möglicherweise durch die Bereitstellung von Anti-PD-1/PD-L1 ex vivo wiederhergestellt wird, ähnlich wie es hier zu sehen ist in den Ex-vivo-Experimenten, die bei Nilogen unter Verwendung der 3D-EX-Plattform (www.nilogen.com) durchgeführt wurden. Um das Ansprechen des Tumors auf Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab zu beurteilen, werden die Prüfärzte ihre proprietäre Immunzellfunktionsanalyse in Tumorproben verwenden, die durch FNA-Biopsie nach der Behandlung mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab ex vivo gewonnen wurden.

Hypothese

1. Bei 80 % der Patienten liefern FNA-Proben eine ausreichende Anzahl lebensfähiger Tumorzellen, um funktionelle Ex-vivo-Bioassays mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab durchzuführen.
2. Patienten, deren Tumor-FNA-Proben nicht auf Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab ansprechen, werden in den 3D-Ex-Vivo-Assays wahrscheinlich kein klinisches Ansprechen auf die systemische Nivolumab-, Pembrolizumab- oder Atezolizumab-Behandlung zeigen.

Lernziele

Primäres Ziel Test, ob es möglich ist, den 3D-EX-Bioassay für die funktionelle Reaktion im Zusammenhang mit Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchzuführen, die eine Behandlung mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab in einem klinischen Standardumfeld erhalten.

Gesamtdesign der Studie Bei geeigneten Patienten wird eine histologische oder zytologische Diagnose von NSCLC vorliegen; Krankheit im fortgeschrittenen Stadium, die geeignete Kandidaten für eine Therapie mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab sind und älter als 18 Jahre sind. Vorherige Operation, Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sind erlaubt. Ein- und Ausschlusskriterien sind im entsprechenden Abschnitt aufgeführt. Alle Einschluss- und Ausschlusskriterien werden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab beurteilt. Röntgenuntersuchungen zu Studienbeginn sollten innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening durchgeführt werden. Diese klinische Studie erfordert eine zentrale IRB-Genehmigung. Vor dem Screening und der Aufnahme in die Studie wird von jedem Patienten eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt.

Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab werden gemäß dem etablierten Behandlungsstandard für die in Frage kommende Population verabreicht.

Vorhersage des Ansprechens auf Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab durch den 3D-EX-Bioassay von Nilogen.

In früheren vorklinischen und klinischen Studien zeigten die Forscher, dass FNA-Proben eine ausreichende Anzahl lebensfähiger Tumorzellen liefern, um Ex-vivo-Assays zur Arzneimittelsensitivität durchzuführen. Das Assay-Protokoll ist für die Verarbeitung von Tumor-FNA-Proben optimiert, bei denen die Tumormikroumgebung intakt ist und Tumorzellen und alle anderen tumorinfiltrierenden Entzündungszellen sowie spezialisiertes Tumorstroma enthält. Vor Therapiebeginn werden von der FNA Tumorproben aus zugänglichem Tumorgewebe entnommen. Für die Ex-vivo-Assays werden Aspirate von jedem Patienten nach der Entnahme von Biopsieproben erhalten, die für SOC erforderlich sind. Die FNA-Proben werden umgehend an das Nilogen-Labor versandt. Alle vorgeschlagenen Assays werden im Labor von Nilogen Oncosystems in Tampa, FL, gemäß den CLIA-Standards durchgeführt.

Patienten, die keinen Krankheitsort haben, der genügend Tumorzellen für Analysen liefert, werden aus der Studie genommen. In adäquaten Proben werden Tumor-FNA-Proben mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab in klinisch relevanten Konzentrationen behandelt. Am Ende der Inkubation wird die T-Zell-Aktivierung durch einen proprietären Ansatz bewertet, einschließlich der Bewertung von arzneimittelvermittelten Änderungen in drei Parametern: (1) T-Zell-Aktivierung, (2) Zytokinfreisetzung und (3) Genexpressionsprofile. Die Ansprechrate auf die Behandlung wird anhand der T-Zell-Aktivität bewertet und mit dem Patientenergebnis korreliert.

Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Tumore, die ex vivo nicht ansprechen, bei Krebspatienten wahrscheinlich nicht in vivo ansprechen werden.