Pilotstudie av Nilogen 3D-EX och dess förmåga att förutsäga terapeutiskt svar på Anti-PD1 eller Anti-PDL1 vid NSCLC (NO3DEXPL)

Översikt över PD-1-hämning för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC Lungcancer (LC) är den vanligaste malignitetsrelaterade dödsfallet i USA (orsakar dödsfall hos ~ 86 380 män och ~ 71 660 kvinnor 2015. Femton procent av LC-patienterna uppvisar sjukdomen i stadie I, som i första hand behandlas med kirurgi, vilket leder till en 5-års överlevnad på 54 %. Cirka 57 % av LC-patienterna diagnostiseras initialt med metastaserande sjukdom (stadium IV) med en motsvarande 5-års överlevnad på 4,2 %.

På senare tid har stora behandlingssvar observerats med användning av immuncheckpoint-inhibitorproteiner uttryckta på ytan av lymfocyter och andra immunceller, framför allt på cytotoxiska T-celler. När de är bundna till sin specifika ligand, ofta ett annat ytbundet protein på en angränsande cell, kan de överföra stimulerande eller hämmande signaler för att aktivera eller hämma det cellulära adaptiva immunsvaret. Flera studier visade att den dominerande mekanismen genom vilken NSCLC undviker upptäckt och eliminering av immunsystemet är genom att utnyttja en sådan hämmande väg genom uttrycket av programmerad dödligand 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 binder sedan till sin receptor, programmerat celldödsprotein 1 (PD1), vid övervakning av lymfocyter och initierar en signalkaskad som leder till lymfocytutmattning, ett tillstånd av nedsatt funktion. De mest framgångsrika immunkontrollpunktshämmarna hittills är anti-PD1- eller anti-PD-L1-monoklonala antikroppar som förhindrar PD1-PD-L1-interaktion vid tumör-immungränssnittet. I denna pilotstudie kommer utredarna att undersöka om Nilogens funktionella ex vivo bioassay kan förutsäga terapeutiskt svar på anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) eller anti PD-L1 (atezolizumab) vid avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Funktionell bioanalys som en potentiell prediktiv biomarkör. Avsikten med att använda anti-PD-1/PD-L1 som ett läkemedel mot cancer är att blockera ett av sätten som tumörer hämmar T-cellsfunktion i tumörens mikromiljö, vilket möjliggör återställande av T-cellsfunktion. Därför antar utredarna att en bioanalys som direkt mäter återställande av T-cellsfunktion i sammanhanget av alla delar av tumörens mikromiljö exakt skulle kunna förutsäga om en patient kommer att vara kliniskt känslig för ett visst immunterapeutiskt medel som är utformat för att rikta in sig på tumörens mikromiljö. En tumörbiopsi från en patient som kommer att vara kliniskt lyhörd för anti-PD-1 kommer att innehålla inaktiva T-celler som kan få sin funktionella aktivitet återställd genom tillhandahållandet av anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, ungefär som vad som ses i ex vivo-experimenten som utfördes på Nilogen med hjälp av 3D-EX-plattformen (www.nilogen.com). För att bedöma tumörsvar på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab kommer utredarna att använda sin patenterade immuncellsfunktionsanalys i tumörprover som erhållits genom FNA-biopsi vid behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, pembrolizumab eller atezolizumab ex vivo.

Hypotes

1. Hos 80 % av patienterna kommer FNA-prover att ge ett tillräckligt antal viabla tumörceller för att utföra ex vivo funktionella bioanalyser med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab.
2. Patienter vars tumör-FNA-prover inte svarar på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i 3D Ex-Vivo-analyser kommer sannolikt inte att visa ett kliniskt svar på systemisk nivolumab-, pembrolizumab- eller atezolizumabbehandling.

Studiemål

Primärt mål Att testa om det är möjligt att utföra 3D-EX-bioanalysen för funktionell respons i samband med patienter med avancerad NSCLC som får behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i en klinisk standardmiljö.

Övergripande studiedesign Kvalificerade patienter kommer att ha en histologisk eller cytologisk diagnos av NSCLC; sjukdomar i avancerad stadium som är lämpliga kandidater för behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab och ålder över 18 år. Föregående operation, kemoterapi och/eller strålbehandling är tillåtna. Kriterier för inkludering och uteslutning beskrivs i lämpligt avsnitt. Alla inklusions- och uteslutningskriterier kommer att bedömas inom 6 veckor före den första dosen nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab. Baslinjeundersökningar bör utföras inom 30 dagar efter screening. Denna kliniska studie kommer att kräva ett centralt IRB-godkännande. Informerat samtycke kommer att erhållas från varje patient innan screening och inskrivning i studien.

Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab kommer att administreras enligt fastställd standard för vård för den berättigade befolkningen.

Förutsägelse av svar på Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab genom Nilogens 3D-EX Bioassay.

I tidigare prekliniska och kliniska studier visade forskarna att FNA-prover ger ett tillräckligt antal livsdugliga tumörceller för att utföra läkemedelskänslighetsanalyser ex vivo. Analysprotokollet är optimerat för att bearbeta tumör-FNA-prover, där tumörens mikromiljö är intakt och innehåller tumörceller och alla andra tumörinfiltrerande inflammatoriska celler samt specialiserade tumörstroma. Innan behandlingen påbörjas kommer tumörprover att samlas in av FNA från tillgänglig tumörvävnad. För ex vivo-analyserna kommer aspirater att erhållas från varje patient efter insamling av biopsiprover som krävs för SOC. FNA-proverna kommer omedelbart att skickas till Nilogenlaboratoriet. Alla föreslagna analyser kommer att utföras vid Nilogen Oncosystems laboratorium i Tampa, FL enligt CLIA-standarder.

Patienter som inte har ett sjukdomsställe som ger tillräckligt med tumörceller för analyser kommer att tas bort från studien. I adekvata prover kommer tumör-FNA-prover att behandlas nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i kliniskt relevanta koncentrationer. Vid slutet av inkubationen kommer T-cellsaktivering att utvärderas genom ett patentskyddat tillvägagångssätt inklusive utvärdering av läkemedelsförmedlade förändringar i tre parametrar: (1) T-cellsaktivering, (2) cytokinfrisättning och (3) genuttrycksprofiler. Svarsfrekvensen på behandlingen kommer att bedömas för T-cellsaktivitet och korreleras med patientens resultat.

Forskarna antar att tumörer som inte svarar ex vivo sannolikt inte kommer att svara in vivo hos cancerpatienter.