Estudio piloto de Nilogen 3D-EX y su capacidad para predecir la respuesta terapéutica a Anti-PD1 o Anti-PDL1 en NSCLC (NO3DEXPL)

Descripción general de la inhibición de PD-1 para NSCLC localmente avanzado o metastásico El cáncer de pulmón (LC) es la muerte relacionada con malignidad más común en los Estados Unidos (causando muertes en ~ 86 380 hombres y ~ 71 660 mujeres en 2015). El quince por ciento de los pacientes con LC presentan enfermedad en estadio I, que se trata principalmente con cirugía, lo que lleva a una tasa de supervivencia a 5 años del 54 %. Aproximadamente el 57 % de los pacientes con LC reciben un diagnóstico inicial de enfermedad metastásica (etapa IV) con una tasa de supervivencia a los 5 años correspondiente del 4,2 %.

Más recientemente, se han observado importantes respuestas al tratamiento con el uso de proteínas inhibidoras del punto de control inmunitario expresadas en la superficie de los linfocitos y otras células inmunitarias, sobre todo en las células T citotóxicas. Cuando se unen a su ligando específico, a menudo otra proteína unida a la superficie en una célula vecina, pueden transmitir señales estimulantes o inhibidoras para activar o inhibir la respuesta inmunitaria adaptativa celular. Varios estudios demostraron que el mecanismo predominante por el cual el NSCLC evade la detección y la eliminación por parte del sistema inmunitario es mediante la explotación de una de esas vías inhibidoras a través de la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1, B7-H1). Luego, PD-L1 se une a su receptor, la proteína de muerte celular programada 1 (PD1), en los linfocitos de vigilancia e inicia una cascada de señalización que conduce al agotamiento de los linfocitos, un estado de deterioro de la función. Los inhibidores del punto de control inmunitario más exitosos hasta el momento son los anticuerpos monoclonales anti PD1 o anti-PD-L1 que evitan la interacción PD1-PD-L1 en la interfaz tumoral-inmune. En este estudio piloto, los investigadores investigarán si el bioensayo funcional ex vivo de Nilogen puede predecir la respuesta terapéutica a anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) o anti PD-L1 (atezolizumab) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado.

Bioensayo funcional como potencial biomarcador predictivo. La intención de usar anti-PD-1/PD-L1 como terapia contra el cáncer es bloquear una de las formas en que los tumores inhiben la función de las células T dentro del microambiente tumoral, lo que permite la restauración de la función de las células T. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que un bioensayo que mida directamente la restauración de la función de las células T en el contexto de todos los elementos del microambiente tumoral podría predecir con precisión si un paciente responderá clínicamente o no a un agente inmunoterapéutico en particular diseñado para atacar el microambiente tumoral. Una biopsia de tumor de un paciente que responderá clínicamente a anti-PD-1 contendrá células T inactivas cuya actividad funcional puede restaurarse mediante la administración de anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, muy parecido a lo que se ve en los experimentos ex vivo realizados en Nilogen utilizando la plataforma 3D-EX (www.nilogen.com). Para evaluar la respuesta tumoral a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, los investigadores utilizarán su análisis patentado de función de células inmunitarias en muestras tumorales obtenidas mediante biopsia FNA tras el tratamiento con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, pembrolizumab o atezolizumab ex vivo.

Hipótesis

1. En el 80 % de los pacientes, las muestras de FNA proporcionarán una cantidad suficiente de células tumorales viables para realizar bioensayos funcionales ex vivo con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab.
2. Los pacientes cuyas muestras de FNA tumorales no respondan a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab en los ensayos 3D Ex-Vivo probablemente no mostrarán una respuesta clínica al tratamiento sistémico con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab.

Objetivos del estudio

Objetivo principal Probar si es factible realizar el bioensayo de respuesta funcional 3D-EX en el contexto de pacientes con NSCLC avanzado que reciben tratamiento con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab en un entorno clínico estándar.

Diseño general del estudio Los pacientes elegibles tendrán un diagnóstico histológico o citológico de NSCLC; enfermedad en etapa avanzada que son candidatos apropiados para la terapia con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, y mayores de 18 años. Se permite cirugía previa, quimioterapia y/o radioterapia. Los criterios de inclusión y exclusión se describen en la sección correspondiente. Todos los criterios de inclusión y exclusión se evaluarán dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab. Los estudios radiográficos de referencia deben realizarse dentro de los 30 días posteriores a la selección. Este estudio clínico requerirá la aprobación central del IRB. Se obtendrá el consentimiento informado de cada paciente antes de la selección e inscripción en el estudio.

Nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab se administrarán según el estándar de atención establecido para la población elegible.

Predicción de la respuesta a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab mediante el bioensayo 3D-EX de Nilogen.

En estudios preclínicos y clínicos anteriores, los investigadores demostraron que las muestras de FNA proporcionan una cantidad suficiente de células tumorales viables para realizar ensayos de sensibilidad a fármacos ex vivo. El protocolo de ensayo está optimizado para procesar muestras FNA tumorales, donde el microambiente tumoral está intacto y contiene células tumorales y todas las demás células inflamatorias infiltrantes de tumores, así como estroma tumoral especializado. Antes del inicio de la terapia, FNA recolectará muestras tumorales del tejido tumoral accesible. Para los ensayos ex vivo, se obtendrán aspirados de cada paciente después de la recolección de las muestras de biopsia requeridas para el SOC. Las muestras de FNA se enviarán inmediatamente al Laboratorio Nilogen. Todos los ensayos propuestos se realizarán en el laboratorio de Nilogen Oncosystems en Tampa, FL, de acuerdo con los estándares CLIA.

Los pacientes que no tengan un sitio de la enfermedad que proporcione suficientes células tumorales para los análisis serán retirados del estudio. En muestras adecuadas, las muestras de PAAF tumorales se tratarán con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab en concentraciones clínicamente relevantes. Al final de la incubación, la activación de las células T se evaluará mediante un enfoque patentado que incluye la evaluación de los cambios mediados por fármacos en tres parámetros: (1) activación de las células T, (2) liberación de citoquinas y (3) perfiles de expresión génica. La tasa de respuesta al tratamiento se calificará para la actividad de las células T y se correlacionará con el resultado del paciente.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los tumores que no responden ex vivo probablemente no respondan in vivo en pacientes con cáncer.