Pilotundersøgelse af Nilogen 3D-EX og dets evne til at forudsige terapeutisk respons på Anti-PD1 eller Anti-PDL1 i NSCLC (NO3DEXPL)

Oversigt over PD-1-hæmning for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC Lungekræft (LC) er den mest almindelige malignitetsrelaterede dødsfald i USA (der forårsagede dødsfald hos ~ 86.380 mænd og ~ 71.660 kvinder i 2015. 15 procent af LC-patienter har Stage I sygdom, som primært behandles med kirurgi, hvilket fører til en 5-års overlevelsesrate på 54 %. Ca. 57 % af LC-patienter er initialt diagnosticeret med metastatisk sygdom (stadie IV) med en tilsvarende 5-års overlevelsesrate på 4,2 %.

For nylig er der observeret større behandlingsreaktioner ved brug af immuncheckpoint-inhibitorproteiner udtrykt på overfladen af ​​lymfocytter og andre immunceller, især på cytotoksiske T-celler. Når de er bundet til deres specifikke ligand, ofte et andet overfladebundet protein på en nabocelle, kan de transmittere stimulerende eller hæmmende signaler for at aktivere eller inhibere det cellulære adaptive immunrespons. Adskillige undersøgelser viste, at den fremherskende mekanisme, hvorved NSCLC undgår påvisning og eliminering af immunsystemet, er ved at udnytte en sådan hæmmende vej gennem ekspressionen af ​​programmeret dødsligand 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 binder sig derefter til sin receptor, programmeret celledødsprotein 1 (PD1), på overvågning af lymfocytter og initierer en signaleringskaskade, som fører til lymfocytudmattelse, en tilstand med nedsat funktion. De hidtil mest succesrige immuncheckpoint-hæmmere er anti-PD1- eller anti-PD-L1-monoklonale antistoffer, der forhindrer PD1-PD-L1-interaktion ved tumor-immun-grænsefladen. I dette pilotstudie vil efterforskerne undersøge, om Nilogens funktionelle ex vivo bioassay kan forudsige terapeutisk respons på anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) eller anti PD-L1 (atezolizumab) ved fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Funktionel bioassay som en potentiel prædiktiv biomarkør. Hensigten med at bruge anti-PD-1/PD-L1 som et anti-cancer-terapeutisk middel er at blokere en af ​​måderne, hvorpå tumorer hæmmer T-cellefunktionen i tumormikromiljøet, hvilket muliggør genoprettelse af T-cellefunktionen. Derfor antager efterforskerne, at et bioassay, der direkte måler genoprettelse af T-cellefunktion i sammenhæng med alle elementerne i tumormikromiljøet, nøjagtigt kunne forudsige, hvorvidt en patient vil være klinisk responsiv på et bestemt immunterapeutisk middel, der er designet til at målrette tumormikromiljøet. En tumorbiopsi fra en patient, som vil være klinisk responsiv over for anti-PD-1, vil indeholde inaktive T-celler, som kan få deres funktionelle aktivitet genoprettet ved tilvejebringelse af anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, meget som det, der ses i ex vivo-eksperimenterne udført på Nilogen ved hjælp af 3D-EX-platformen (www.nilogen.com). For at vurdere tumorrespons på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab vil efterforskerne bruge deres proprietære immuncellefunktionsanalyse i tumorprøver opnået ved FNA-biopsi efter behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, pembrolizumab eller atezolizumab ex vivo.

Hypotese

1. Hos 80 % af patienterne vil FNA-prøver give et tilstrækkeligt antal levedygtige tumorceller til at udføre ex vivo funktionelle bioassays med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab.
2. Patienter, hvis tumor-FNA-prøver ikke reagerer på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i 3D Ex-Vivo assays, vil sandsynligvis ikke vise et klinisk respons på systemisk nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab behandling.

Studiemål

Primært mål At teste, om det er muligt at udføre 3D-EX funktionelt respons bioassay i forbindelse med patienter med fremskreden NSCLC, der modtager behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i en standard klinisk indstilling.

Overordnet studiedesign Kvalificerede patienter vil have en histologisk eller cytologisk diagnose NSCLC; sygdom i fremskreden stadium, som er passende kandidater til behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab og alder over 18 år. Forudgående operation, kemoterapi og/eller strålebehandling er tilladt. Inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet i det relevante afsnit. Alle inklusions- og eksklusionskriterier vil blive vurderet inden for 6 uger før den første dosis nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab. Baseline radiografiske undersøgelser bør udføres inden for 30 dage efter screening. Dette kliniske studie kræver central IRB-godkendelse. Informeret samtykke vil blive indhentet fra hver patient før screening og tilmelding til undersøgelsen.

Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab vil blive administreret i henhold til den etablerede standard for pleje for den berettigede befolkning.

Forudsigelse af respons på Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab ved Nilogens 3D-EX Bioassay.

I tidligere prækliniske og kliniske undersøgelser viste efterforskerne, at FNA-prøver giver et tilstrækkeligt antal levedygtige tumorceller til at udføre lægemiddelfølsomhedsassays ex-vivo. Analyseprotokollen er optimeret til at behandle tumor-FNA-prøver, hvor tumormikromiljøet er intakt og indeholder tumorceller og alle andre tumorinfiltrerende inflammatoriske celler samt specialiseret tumorstroma. Inden påbegyndelse af terapi vil tumorprøver blive indsamlet af FNA fra tilgængeligt tumorvæv. For ex vivo-assays opnås aspirater fra hver patient efter indsamling af biopsiprøver, der kræves til SOC. FNA-prøverne vil straks blive sendt til Nilogen Laboratory. Alle foreslåede analyser vil blive udført på Nilogen Oncosystems laboratoriet i Tampa, FL i henhold til CLIA-standarder.

Patienter, som ikke har et sygdomssted, der vil give nok tumorceller til analyser, vil blive taget fra studiet. I tilstrækkelige prøver vil tumor-FNA-prøver blive behandlet nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i klinisk relevante koncentrationer. Ved afslutningen af ​​inkubationen vil T-celleaktivering blive vurderet ved en proprietær tilgang, herunder evaluering af lægemiddelmedierede ændringer i tre parametre: (1) T-celleaktivering, (2) cytokinfrigivelse og (3) genekspressionsprofiler. Responsraten på behandling vil blive bedømt for T-celleaktivitet og korreleret med patientens resultat.

Forskerne antager, at tumorer, der ikke reagerer ex vivo, sandsynligvis ikke vil reagere in vivo hos cancerpatienter.