Pilotstudie van Nilogen 3D-EX en zijn vermogen om therapeutische respons op anti-PD1 of anti-PDL1 bij NSCLC te voorspellen (NO3DEXPL)

Overzicht van PD-1-remming voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC Longkanker (LC) is de meest voorkomende maligniteitsgerelateerde dood in de Verenigde Staten (veroorzaakt sterfgevallen bij ~ 86.380 mannen en ~ 71.660 vrouwen in 2015). Vijftien procent van de LC-patiënten presenteert zich met stadium I-ziekte, die voornamelijk wordt behandeld met een operatie, wat leidt tot een 5-jaars overlevingspercentage van 54%. Ongeveer 57% van de LC-patiënten wordt aanvankelijk gediagnosticeerd met gemetastaseerde ziekte (stadium IV) met een overeenkomstige 5-jaarsoverleving van 4,2%.

Meer recentelijk zijn belangrijke behandelingsreacties waargenomen met het gebruik van immuuncontrolepuntremmer-eiwitten die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van lymfocyten en andere immuuncellen, met name op cytotoxische T-cellen. Wanneer ze gebonden zijn aan hun specifieke ligand, vaak een ander aan het oppervlak gebonden eiwit op een naburige cel, kunnen ze stimulerende of remmende signalen uitzenden om de cellulaire adaptieve immuunrespons te activeren of te remmen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat het overheersende mechanisme waarmee NSCLC detectie en eliminatie door het immuunsysteem ontwijkt, is door gebruik te maken van zo'n remmende route door de expressie van geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 bindt zich vervolgens aan zijn receptor, geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD1), op het bewaken van lymfocyten en initieert een signaalcascade die leidt tot uitputting van lymfocyten, een toestand van verminderde functie. De meest succesvolle immuuncontrolepuntremmers tot nu toe zijn monoklonale anti-PD1- of anti-PD-L1-antilichamen die PD1-PD-L1-interactie op het tumor-immuun-interface voorkomen. In deze pilootstudie zullen de onderzoekers onderzoeken of de functionele ex vivo bioassay van Nilogen de therapeutische respons op anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) of anti-PD-L1 (atezolizumab) bij gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) kan voorspellen.

Functionele bioassay als potentiële voorspellende biomarker. De bedoeling van het gebruik van anti-PD-1/PD-L1 als een therapeutisch middel tegen kanker is het blokkeren van een van de manieren waarop tumoren de T-celfunctie in de micro-omgeving van de tumor remmen, waardoor herstel van de T-celfunctie mogelijk wordt. Daarom veronderstellen de onderzoekers dat een bioassay die direct het herstel van de T-celfunctie meet in de context van alle elementen van de micro-omgeving van de tumor, nauwkeurig kan voorspellen of een patiënt al dan niet klinisch zal reageren op een bepaald immunotherapeutisch middel dat is ontworpen om zich te richten op de micro-omgeving van de tumor. Een tumorbiopsie van een patiënt die klinisch reageert op anti-PD-1, zal inactieve T-cellen bevatten waarvan de functionele activiteit kan worden hersteld door de verstrekking van anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, net zoals wat wordt gezien in de ex vivo experimenten uitgevoerd bij Nilogen met behulp van het 3D-EX-platform (www.nilogen.com). Om de tumorrespons op nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab te beoordelen, zullen de onderzoekers hun eigen immuuncelfunctie-analyse gebruiken in tumormonsters verkregen door FNA-biopsie na behandeling met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab, pembrolizumab of atezolizumab ex vivo.

Hypothese

1. Bij 80% van de patiënten zullen FNA-monsters voldoende levensvatbare tumorcellen opleveren om ex vivo functionele bioassays uit te voeren met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab.
2. Patiënten van wie de tumor-FNA-monsters niet reageren op nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab, zullen in de 3D Ex-Vivo-assays waarschijnlijk geen klinische respons vertonen op systemische behandeling met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab.

Studie Doelstellingen

Primaire doelstelling Testen of het haalbaar is om de 3D-EX functionele respons bioassay uit te voeren in de context van patiënten met gevorderde NSCLC die behandeld worden met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab in een standaard klinische setting.

Algehele onderzoeksopzet In aanmerking komende patiënten zullen een histologische of cytologische diagnose van NSCLC hebben; ziekte in een gevorderd stadium die geschikte kandidaten zijn voor therapie met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab en ouder zijn dan 18 jaar. Voorafgaande chirurgie, chemotherapie en/of radiotherapie zijn toegestaan. In- en uitsluitingscriteria worden beschreven in de betreffende sectie. Alle inclusie- en exclusiecriteria worden beoordeeld binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab. Baseline radiografische onderzoeken moeten binnen 30 dagen na screening worden uitgevoerd. Voor deze klinische studie is centrale IRB-goedkeuring vereist. Geïnformeerde toestemming zal van elke patiënt worden verkregen voorafgaand aan de screening en deelname aan het onderzoek.

Nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab zullen worden toegediend volgens de vastgestelde zorgstandaard voor de in aanmerking komende populatie.

Voorspelling van de respons op nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab door Nilogen's 3D-EX Bioassay.

In eerdere preklinische en klinische onderzoeken toonden de onderzoekers aan dat FNA-monsters een voldoende aantal levensvatbare tumorcellen opleveren om ex-vivo testen op geneesmiddelgevoeligheid uit te voeren. Het assayprotocol is geoptimaliseerd om tumor-FNA-monsters te verwerken, waarbij de micro-omgeving van de tumor intact is en tumorcellen en alle andere tumor-infiltrerende ontstekingscellen bevat, evenals gespecialiseerde tumor-stroma. Voorafgaand aan de start van de therapie zullen door FNA tumormonsters worden verzameld uit toegankelijk tumorweefsel. Voor de ex vivo assays zullen aspiraten worden verkregen van elke patiënt na verzameling van biopsiemonsters die nodig zijn voor de SOC. De FNA-stalen worden onmiddellijk naar het Nilogen-laboratorium verzonden. Alle voorgestelde assays zullen worden uitgevoerd in het laboratorium van Nilogen Oncosystems in Tampa, FL volgens de CLIA-normen.

Patiënten die geen ziekteplaats hebben die voldoende tumorcellen levert voor analyses, worden uit de studie gehaald. In adequate monsters zullen tumor-FNA-monsters worden behandeld met nivolumab, pembrolizumab of atezolizumab in klinisch relevante concentraties. Aan het einde van de incubatie zal de activering van T-cellen worden beoordeeld door middel van een gepatenteerde benadering, inclusief evaluatie van door geneesmiddelen gemedieerde veranderingen in drie parameters: (1) activering van T-cellen, (2) cytokine-afgifte en (3) genexpressieprofielen. Het responspercentage op de behandeling wordt gescoord voor T-celactiviteit en gecorreleerd aan de uitkomst van de patiënt.

De onderzoekers veronderstellen dat tumoren die niet ex vivo reageren, waarschijnlijk niet in vivo zullen reageren bij kankerpatiënten.