Pilottitutkimus Nilogen 3D-EX:stä ja sen kyvystä ennustaa terapeuttista vastetta Anti-PD1:lle tai Anti-PDL1:lle NSCLC:ssä (NO3DEXPL)

Yleiskatsaus PD-1:n estoon paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa NSCLC:ssä Keuhkosyöpä (LC) on yleisin pahanlaatuiseen syöpään liittyvä kuolema Yhdysvalloissa (kuolema noin 86 380 miehestä ja ~ 71 660 naisesta vuonna 2015). Viidellätoista prosentilla LC-potilaista on I-vaiheen sairaus, jota hoidetaan ensisijaisesti leikkauksella, mikä johtaa 54 vuoden eloonjäämisasteeseen. Noin 57 %:lla LC-potilaista diagnosoidaan aluksi metastaattinen sairaus (vaihe IV), ja vastaava viiden vuoden eloonjäämisaste on 4,2 %.

Viime aikoina merkittäviä hoitovasteita on havaittu käytettäessä immuunitarkastuspisteen estäjäproteiineja, jotka ilmentyvät lymfosyyttien ja muiden immuunisolujen pinnalla, erityisesti sytotoksisissa T-soluissa. Kun ne ovat sitoutuneet spesifiseen ligandiinsa, usein toiseen pintaan sitoutuneeseen proteiiniin naapurisolussa, ne voivat lähettää stimuloivia tai inhiboivia signaaleja aktivoidakseen tai estääkseen solun adaptiivisen immuunivasteen. Useat tutkimukset osoittivat, että vallitseva mekanismi, jolla NSCLC välttää immuunijärjestelmän havaitsemisen ja eliminoimisen, on hyödyntää yhtä tällaista estoreittiä ohjelmoidun kuoleman ligandin 1 (PD-L1, B7-H1) ilmentymisen kautta. PD-L1 sitoutuu sitten reseptoriinsa, ohjelmoituun solukuolemaproteiiniin 1 (PD1), tarkkailemalla lymfosyyttejä ja käynnistää signalointisarjan, joka johtaa lymfosyyttien uupumiseen, toiminnan heikkenemiseen. Toistaiseksi menestyneimmät immuunitarkastuspisteen estäjät ovat monoklonaaliset anti-PD1- tai anti-PD-L1-vasta-aineet, jotka estävät PD1-PD-L1-vuorovaikutuksen kasvain-immuunirajapinnassa. Tässä pilottitutkimuksessa tutkijat selvittävät, voiko Nilogenin toiminnallinen ex vivo -biomääritys ennustaa terapeuttisen vasteen anti-PD1:lle (nivolumabi, pembrolitsumabi) tai anti-PD-L1:lle (atetsolitsumabi) edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC).

Funktionaalinen biomääritys mahdollisena ennustavana biomarkkerina. Anti-PD-1/PD-L1:n käytön tarkoituksena syövän vastaisena lääkkeenä on estää yksi niistä tavoista, joilla kasvaimet estävät T-solujen toimintaa kasvaimen mikroympäristössä, mikä mahdollistaa T-solujen toiminnan palautumisen. Siksi tutkijat olettavat, että biotesti, joka mittaa suoraan T-solujen toiminnan palautumista kasvaimen mikroympäristön kaikkien elementtien yhteydessä, voisi tarkasti ennustaa, onko potilas kliinisesti herkkä tietylle immunoterapeuttiselle aineelle, joka on suunniteltu kohdistamaan kasvaimen mikroympäristö. Tuumoribiopsia potilaalta, joka on kliinisesti herkkä anti-PD-1:lle, sisältää inaktiivisia T-soluja, joiden toiminnallinen aktiivisuus saattaa palautua antamalla anti-PD-1/PD-L1:tä ex vivo, aivan kuten on nähty. ex vivo -kokeissa, jotka suoritettiin Nilogenissa käyttäen 3D-EX-alustaa (www.nilogen.com). Tuumorivasteen arvioimiseksi nivolumabille, pembrolitsumabille tai atetsolitsumabille tutkijat käyttävät omaa immuunisolujen toimintaanalyysiään kasvainnäytteissä, jotka on saatu FNA-biopsialla nivolumabilla, pembrolitsumabilla tai atetsolitsumabilla, pembrolitsumabilla tai atetsolitsumabilla ex vivo hoidettaessa.

Hypoteesi

1. 80 %:lla potilaista FNA-näytteet tarjoavat riittävän määrän eläviä kasvainsoluja, jotta voidaan suorittaa ex vivo toiminnallisia biotestejä nivolumabilla, pembrolitsumabilla tai atetsolitsumabilla.
2. Potilaat, joiden kasvain-FNA-näytteet eivät anna vastetta nivolumabille, pembrolitsumabille tai atetsolitsumabille 3D Ex-Vivo -määrityksissä, eivät todennäköisesti osoita kliinistä vastetta systeemiselle nivolumabi-, pembrolitsumabi- tai atetsolitsumabihoidolle.

Opintojen tavoitteet

Ensisijainen tavoite Testaa, onko mahdollista suorittaa 3D-EX-funktionaalisen vasteen biotesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC ja jotka saavat hoitoa nivolumabilla, pembrolitsumabilla tai atetsolitsumabilla tavallisessa kliinisessä ympäristössä.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu Soveltuvilla potilailla on histologinen tai sytologinen NSCLC-diagnoosi; pitkälle edennyt sairaus, jotka sopivat nivolumabi-, pembrolitsumabi- tai atetsolitsumabihoitoon ja ovat yli 18-vuotiaita. Aiempi leikkaus, kemoterapia ja/tai sädehoito ovat sallittuja. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on kuvattu asianmukaisessa osiossa. Kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit arvioidaan 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä nivolumabi-, pembrolitsumabi- tai atetsolitsumabiannosta. Perustason radiografiset tutkimukset tulee tehdä 30 päivän kuluessa seulonnasta. Tämä kliininen tutkimus vaatii keskitetyn IRB-hyväksynnän. Jokaiselta potilaalta hankitaan tietoinen suostumus ennen seulontaa ja tutkimukseen ilmoittautumista.

Nivolumabia, pembrolitsumabia tai atetsolitsumabia annetaan tukikelpoiselle väestölle vakiintuneen hoitostandardin mukaisesti.

Nivolumabin, pembrolitsumabin tai atetsolitsumabin vasteen ennustus Nilogenin 3D-EX-biomäärityksellä.

Aiemmissa prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa tutkijat osoittivat, että FNA-näytteet tarjoavat riittävän määrän eläviä kasvainsoluja lääkeherkkyysmäärityksiä varten ex vivo. Määritysprotokolla on optimoitu käsittelemään kasvaimen FNA-näytteitä, joissa kasvaimen mikroympäristö on ehjä ja sisältää kasvainsoluja ja kaikkia muita kasvaimeen infiltroivia tulehdussoluja sekä erikoistuneita kasvainstrooman. Ennen hoidon aloittamista FNA kerää kasvainnäytteet saatavilla olevasta kasvainkudoksesta. Ex vivo -määrityksiä varten aspiraatit otetaan jokaiselta potilaalta SOC:n edellyttämien biopsianäytteiden keräämisen jälkeen. FNA-näytteet toimitetaan välittömästi Nilogen-laboratorioon. Kaikki ehdotetut määritykset suoritetaan Nilogen Oncosystemsin laboratoriossa Tampassa, Floridassa CLIA-standardien mukaisesti.

Potilaat, joilla ei ole sairauskohtaa, joka tarjoaa riittävästi kasvainsoluja analyyseja varten, poistetaan tutkimuksesta. Riittävissä näytteissä kasvaimen FNA-näytteitä käsitellään nivolumabilla, pembrolitsumabilla tai atetsolitsumabilla kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla. Inkuboinnin lopussa T-soluaktivaatio arvioidaan patentoidulla lähestymistavalla, joka sisältää lääkevälitteisten muutosten arvioinnin kolmessa parametrissa: (1) T-soluaktivaatio, (2) sytokiinien vapautuminen ja (3) geenin ilmentymisprofiilit. Hoitovaste pisteytetään T-soluaktiivisuuden perusteella ja korreloi potilaan tuloksen kanssa.

Tutkijat olettavat, että kasvaimet, jotka eivät reagoi ex vivo, eivät todennäköisesti reagoi in vivo syöpäpotilailla.