Nilogen 3D-EX 的初步研究及其预测 NSCLC 抗 PD1 或抗 PDL1 治疗反应的能力 (NO3DEXPL)

局部晚期或转移性 NSCLC 的 PD-1 抑制概述肺癌 (LC) 是美国最常见的恶性肿瘤相关死亡（2015 年导致约 86,380 名男性和约 71,660 名女性死亡。 15% 的 LC 患者出现 I 期疾病，主要通过手术治疗，导致 54% 的 5 年生存率。 大约 57% 的 LC 患者最初被诊断患有转移性疾病（IV 期），相应的 5 年生存率为 4.2%。

最近，通过使用在淋巴细胞和其他免疫细胞表面表达的免疫检查点抑制剂蛋白，观察到主要的治疗反应，最显着的是细胞毒性 T 细胞。 当与其特定配体（通常是邻近细胞上的另一种表面结合蛋白）结合时，它们可以传递刺激或抑制信号以激活或抑制细胞适应性免疫反应。 几项研究表明，NSCLC 逃避免疫系统检测和消除的主要机制是通过程序性死亡配体 1（PD-L1、B7-H1）的表达利用一种此类抑制途径。 然后，PD-L1 与其受体、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 结合在监视淋巴细胞上，并启动信号级联反应，导致淋巴细胞耗竭，这是一种功能受损的状态。 迄今为止最成功的免疫检查点抑制剂是抗 PD1 或抗 PD-L1 单克隆抗体，它们可以阻止 PD1-PD-L1 在肿瘤免疫界面的相互作用。 在这项初步研究中，研究人员将调查 Nilogen 的功能性离体生物测定是否可以预测晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 对抗 PD1（nivolumab、pembrolizumab）或抗 PD-L1（atezolizumab）的治疗反应。

功能性生物测定作为潜在的预测性生物标志物。 使用抗 PD-1/PD-L1 作为抗癌疗法的目的是阻断肿瘤在肿瘤微环境中抑制 T 细胞功能的一种方式，从而恢复 T 细胞功能。 因此，研究人员假设，在肿瘤微环境的所有元素的背景下直接测量 T 细胞功能恢复的生物测定可以准确预测患者是否会对旨在靶向的特定免疫治疗剂产生临床反应肿瘤微环境。 来自对抗 PD-1 有临床反应的患者的肿瘤活检将包含无活性的 T 细胞，这些细胞可能通过体外提供抗 PD-1/PD-L1 恢复其功能活性，就像我们看到的一样在 Nilogen 使用 3D-EX 平台 (www.nilogen.com) 进行的离体实验中。 为了评估肿瘤对 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 的反应，研究人员将在体外使用 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 治疗后，对通过 FNA 活检获得的肿瘤样本进行专有的免疫细胞功能分析。

假设

1. 在 80% 的患者中，FNA 样本将提供足够数量的活肿瘤细胞，以使用 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 进行离体功能生物测定。
2. 在 3D Ex-Vivo 检测中，肿瘤 FNA 样本对 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 没有反应的患者可能不会显示对全身 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 治疗的临床反应。

学习目标

主要目的是测试在标准临床环境中接受 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 治疗的晚期 NSCLC 患者中进行 3D-EX 功能反应生物测定是否可行。

总体研究设计 符合条件的患者将具有 NSCLC 的组织学或细胞学诊断；适合纳武单抗、帕博利珠单抗或阿特珠单抗治疗且年龄大于 18 岁的晚期疾病患者。 允许进行过手术、化疗和/或放疗。 包含和排除标准在相应部分中概述。 所有纳入和排除标准将在纳武单抗、派姆单抗或阿特珠单抗首次给药前 6 周内进行评估。 基线放射学研究应在筛选后 30 天内进行。 该临床研究需要中央 IRB 批准。 在筛选和参加研究之前，将获得每位患者的知情同意书。

Nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 将按照符合条件的人群的既定护理标准进行管理。

通过 Nilogen 的 3D-EX 生物测定预测对 Nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab 的反应。

在之前的临床前和临床研究中，研究人员表明，FNA 样本提供了足够数量的活肿瘤细胞，可以进行离体药物敏感性测定。 该测定方案经过优化以处理肿瘤 FNA 样本，其中肿瘤微环境完好无损，包含肿瘤细胞和所有其他肿瘤浸润性炎症细胞以及专门的肿瘤基质。 在开始治疗之前，将通过 FNA 从可及的肿瘤组织中收集肿瘤样本。 对于离体测定，将在收集 SOC 所需的活检样本后从每位患者获得抽吸物。 FNA 样本将立即运送到 Nilogen 实验室。 所有提议的检测都将根据 CLIA 标准在佛罗里达州坦帕市的 Nilogen Oncosystems 实验室进行。

没有能够提供足够的肿瘤细胞用于分析的疾病部位的患者将退出研究。 在足够的样本中，肿瘤 FNA 样本将以临床相关浓度处理 nivolumab、pembrolizumab 或 atezolizumab。 在孵育结束时，将通过专有方法评估 T 细胞活化，包括评估药物介导的三个参数变化：(1) T 细胞活化，(2) 细胞因子释放和 (3) 基因表达谱。 将根据 T 细胞活性对治疗反应率进行评分，并与患者结果相关联。

研究人员假设，离体反应不佳的肿瘤在癌症患者体内不太可能产生反应。