Pilotstudie av Nilogen 3D-EX og dens evne til å forutsi terapeutisk respons på Anti-PD1 eller Anti-PDL1 ved NSCLC (NO3DEXPL)

Oversikt over PD-1-hemming for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC Lungekreft (LC) er den vanligste malignitetsrelaterte døden i USA (som forårsaker dødsfall hos ~ 86 380 menn og ~ 71 660 kvinner i 2015. Femten prosent av LC-pasienter har sykdom i stadium I, som primært behandles med kirurgi, noe som fører til en 5-års overlevelsesrate på 54 %. Omtrent 57 % av LC-pasientene er initialt diagnostisert med metastatisk sykdom (stadium IV) med en tilsvarende 5-års overlevelse på 4,2 %.

Nylig har det blitt observert store behandlingsresponser ved bruk av immunkontrollpunkthemmerproteiner uttrykt på overflaten av lymfocytter og andre immunceller, spesielt på cytotoksiske T-celler. Når de er bundet til deres spesifikke ligand, ofte et annet overflatebundet protein på en nabocelle, kan de overføre stimulerende eller hemmende signaler for å aktivere eller hemme den cellulære adaptive immunresponsen. Flere studier viste at den dominerende mekanismen som NSCLC unngår påvisning og eliminering av immunsystemet er ved å utnytte en slik hemmende vei gjennom uttrykket av programmert dødsligand 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 binder seg deretter til sin reseptor, programmert celledødsprotein 1 (PD1), på overvåking av lymfocytter og initierer en signalkaskade som fører til lymfocyttutmattelse, en tilstand med nedsatt funksjon. De mest vellykkede immunkontrollpunkthemmerne så langt er anti-PD1- eller anti-PD-L1-monoklonale antistoffer som forhindrer PD1-PD-L1-interaksjon ved tumor-immun-grensesnittet. I denne pilotstudien vil etterforskerne undersøke om Nilogens funksjonelle ex vivo bioassay kan forutsi terapeutisk respons på anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) eller anti PD-L1 (atezolizumab) ved avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Funksjonell bioassay som en potensiell prediktiv biomarkør. Hensikten med å bruke anti-PD-1/PD-L1 som et anti-kreft terapeutisk middel er å blokkere en av måtene som svulster hemmer T-cellefunksjonen i tumormikromiljøet, og muliggjør gjenoppretting av T-cellefunksjonen. Derfor antar etterforskerne at en bioassay som direkte måler gjenoppretting av T-cellefunksjon i sammenheng med alle elementene i tumormikromiljøet nøyaktig kan forutsi hvorvidt en pasient vil være klinisk responsiv på et bestemt immunterapeutisk middel som er designet for å målrette svulstens mikromiljø. En svulstbiopsi fra en pasient som vil være klinisk responsiv på anti-PD-1 vil inneholde inaktive T-celler som kan få sin funksjonelle aktivitet gjenopprettet ved tilførsel av anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, omtrent som det som er sett i ex vivo-eksperimentene utført på Nilogen ved bruk av 3D-EX-plattformen (www.nilogen.com). For å vurdere tumorrespons på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab vil etterforskerne bruke deres proprietære immuncellefunksjonsanalyse i tumorprøver oppnådd ved FNA-biopsi ved behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, pembrolizumab eller atezolizumab ex vivo.

Hypotese

1. Hos 80 % av pasientene vil FNA-prøver gi et tilstrekkelig antall levedyktige tumorceller til å utføre ex vivo funksjonelle bioassays med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab.
2. Pasienter hvis tumor-FNA-prøver ikke responderer på nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, i 3D Ex-Vivo-analysene, vil sannsynligvis ikke vise en klinisk respons på systemisk nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab-behandling.

Studiemål

Primært mål Å teste om det er mulig å utføre 3D-EX funksjonell respons bioassay i sammenheng med pasienter med avansert NSCLC som mottar behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i en standard klinisk setting.

Overordnet studiedesign Kvalifiserte pasienter vil ha en histologisk eller cytologisk diagnose NSCLC; sykdom i avansert stadium som er passende kandidater for behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab, og alder over 18 år. Forutgående kirurgi, cellegift og/eller strålebehandling er tillatt. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er skissert i den aktuelle delen. Alle inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli vurdert innen 6 uker før første dose nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab. Baseline radiografiske studier bør utføres innen 30 dager etter screening. Denne kliniske studien vil kreve sentral IRB-godkjenning. Informert samtykke vil bli innhentet fra hver pasient før screening og påmelding til studien.

Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab vil bli administrert i henhold til etablert standard for omsorg for den kvalifiserte befolkningen.

Prediksjon av respons på Nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab ved Nilogens 3D-EX Bioassay.

I tidligere prekliniske og kliniske studier viste etterforskerne at FNA-prøver gir et tilstrekkelig antall levedyktige tumorceller til å utføre legemiddelsensitivitetsanalyser ex-vivo. Analyseprotokollen er optimalisert for å behandle tumor-FNA-prøver, der tumormikromiljøet er intakt og inneholder tumorceller og alle andre tumorinfiltrerende inflammatoriske celler samt spesialisert tumorstroma. Før behandlingsstart vil tumorprøver bli samlet inn av FNA fra tilgjengelig tumorvev. For ex vivo-analysene vil aspirater innhentes fra hver pasient etter innsamling av biopsiprøver som kreves for SOC. FNA-prøvene vil umiddelbart bli sendt til Nilogen-laboratoriet. Alle foreslåtte analyser vil bli utført ved Nilogen Oncosystems-laboratoriet i Tampa, FL i henhold til CLIA-standarder.

Pasienter som ikke har et sykdomssted som vil gi nok tumorceller for analyser, vil bli tatt ut av studien. I tilstrekkelige prøver vil tumor-FNA-prøver behandles nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab i klinisk relevante konsentrasjoner. Ved slutten av inkubasjonen vil T-celleaktivering bli vurdert ved en proprietær tilnærming inkludert evaluering av medikamentmedierte endringer i tre parametere: (1) T-celleaktivering, (2) cytokinfrigjøring og (3) genekspresjonsprofiler. Responsraten på behandling vil bli skåret for T-celleaktivitet og korrelert med pasientens resultat.

Etterforskerne antar at svulster som ikke reagerer ex vivo sannsynligvis ikke vil reagere in vivo hos kreftpasienter.