Пилотное исследование Nilogen 3D-EX и его способности прогнозировать терапевтический ответ на анти-PD1 или анти-PDL1 при НМРЛ (NO3DEXPL)

Обзор ингибирования PD-1 при местно-распространенном или метастатическом НМРЛ Рак легкого (РЛ) является наиболее частой причиной смерти, связанной со злокачественными новообразованиями, в Соединенных Штатах (в 2015 г. он стал причиной смерти примерно 86 380 мужчин и примерно 71 660 женщин). Пятнадцать процентов пациентов с РЛ имеют I стадию заболевания, которая лечится в основном хирургическим путем, что приводит к 5-летней выживаемости 54%. Приблизительно у 57% пациентов с РЛ изначально диагностируют метастатическое заболевание (стадия IV) с соответствующей 5-летней выживаемостью 4,2%.

Совсем недавно основные ответы на лечение наблюдались с использованием белков-ингибиторов иммунных контрольных точек, экспрессированных на поверхности лимфоцитов и других иммунных клеток, особенно на цитотоксических Т-клетках. При связывании со своим специфическим лигандом, часто другим поверхностно-связанным белком на соседней клетке, они могут передавать стимулирующие или ингибирующие сигналы для активации или ингибирования клеточного адаптивного иммунного ответа. Несколько исследований показали, что преобладающий механизм, с помощью которого НМРЛ избегает обнаружения и элиминации иммунной системой, заключается в использовании одного из таких ингибирующих путей посредством экспрессии лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1, B7-H1). Затем PD-L1 связывается со своим рецептором, белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), при наблюдении за лимфоцитами и инициирует сигнальный каскад, который приводит к истощению лимфоцитов, состоянию нарушенной функции. На сегодняшний день наиболее успешными ингибиторами иммунных контрольных точек являются моноклональные антитела против PD1 или против PD-L1, которые предотвращают взаимодействие PD1-PD-L1 на границе раздела опухоль-иммун. В этом пилотном исследовании исследователи изучат, может ли функциональный биологический анализ Нилогена ex vivo предсказать терапевтический ответ на анти-PD1 (ниволумаб, пембролизумаб) или анти-PD-L1 (атезолизумаб) при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

Функциональный биоанализ как потенциальный прогностический биомаркер. Целью использования анти-PD-1/PD-L1 в качестве противоракового терапевтического средства является блокирование одного из способов, которыми опухоли ингибируют функцию Т-клеток в микроокружении опухоли, позволяя восстановить функцию Т-клеток. Поэтому исследователи предполагают, что биотест, который непосредственно измеряет восстановление функции Т-клеток в контексте всех элементов микроокружения опухоли, может точно предсказать, будет ли пациент клинически реагировать на конкретный иммунотерапевтический агент, предназначенный для нацеливания. микроокружение опухоли. Биопсия опухоли у пациента, который будет клинически реагировать на анти-PD-1, будет содержать неактивные Т-клетки, функциональная активность которых может быть восстановлена ​​за счет введения анти-PD-1/PD-L1 ex vivo, что очень похоже на то, что наблюдается в экспериментах ex vivo, проведенных в Nilogen с использованием платформы 3D-EX (www.nilogen.com). Чтобы оценить ответ опухоли на ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб, исследователи будут использовать собственный анализ функции иммунных клеток в образцах опухолей, полученных с помощью биопсии FNA при лечении ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом, пембролизумабом или атезолизумабом ex vivo.

Гипотеза

1. У 80% пациентов образцы FNA обеспечивают достаточное количество жизнеспособных опухолевых клеток для проведения функциональных биологических анализов ex vivo с ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом.
2. Пациенты, у которых образцы опухоли FNA не реагируют на ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб в анализах 3D Ex-Vivo, скорее всего, не продемонстрируют клинического ответа на системное лечение ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом.

Цели исследования

Основная цель Проверить, возможно ли проведение биологического анализа функционального ответа 3D-EX в контексте пациентов с распространенным НМРЛ, получающих лечение ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом в стандартных клинических условиях.

Общий дизайн исследования Подходящие пациенты будут иметь гистологический или цитологический диагноз НМРЛ; заболевание на поздних стадиях, которые являются подходящими кандидатами для терапии ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом, и возраст старше 18 лет. Предшествующая операция, химиотерапия и/или лучевая терапия разрешены. Критерии включения и исключения изложены в соответствующем разделе. Все критерии включения и исключения будут оцениваться в течение 6 недель до первой дозы ниволумаба, пембролизумаба или атезолизумаба. Базовые рентгенологические исследования должны быть выполнены в течение 30 дней после скрининга. Это клиническое исследование потребует одобрения центрального IRB. Информированное согласие будет получено от каждого пациента до скрининга и включения в исследование.

Ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб будут назначаться в соответствии с установленным стандартом лечения для подходящей популяции.

Прогнозирование ответа на ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб с помощью биоанализа Nilogen 3D-EX.

В предыдущих доклинических и клинических исследованиях исследователи показали, что образцы FNA обеспечивают достаточное количество жизнеспособных опухолевых клеток для проведения анализа чувствительности к лекарственным средствам ex-vivo. Протокол анализа оптимизирован для обработки образцов FNA опухоли, где микроокружение опухоли не повреждено и содержит опухолевые клетки и все другие инфильтрирующие опухоль воспалительные клетки, а также специализированную строму опухоли. Перед началом терапии образцы опухоли будут собраны с помощью FNA из доступной опухолевой ткани. Для анализа ex vivo аспираты будут получены от каждого пациента после сбора образцов биопсии, необходимых для SOC. Образцы FNA будут немедленно отправлены в лабораторию Nilogen. Все предлагаемые анализы будут проводиться в лаборатории Nilogen Oncosystems в Тампе, штат Флорида, в соответствии со стандартами CLIA.

Пациенты, у которых нет локализации заболевания, обеспечивающей достаточное количество опухолевых клеток для анализов, будут исключены из исследования. В соответствующих образцах образцы FNA опухоли будут обработаны ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом в клинически значимых концентрациях. В конце инкубации будет оцениваться активация Т-клеток с помощью запатентованного подхода, включающего оценку опосредованных лекарством изменений трех параметров: (1) активация Т-клеток, (2) высвобождение цитокинов и (3) профили экспрессии генов. Уровень ответа на лечение будет оцениваться по активности Т-клеток и коррелировать с исходом пациента.

Исследователи предполагают, что опухоли, которые не реагируют ex vivo, вряд ли будут реагировать in vivo у онкологических больных.