Étude pilote de Nilogen 3D-EX et de sa capacité à prédire la réponse thérapeutique aux anti-PD1 ou anti-PDL1 dans le NSCLC (NO3DEXPL)

Vue d'ensemble de l'inhibition de PD-1 pour le NSCLC localement avancé ou métastatique Le cancer du poumon (LC) est le décès lié à une tumeur maligne le plus courant aux États-Unis (causant des décès chez ~ 86 380 hommes et ~ 71 660 femmes en 2015. Quinze pour cent des patients LC présentent une maladie de stade I, qui est traitée principalement par chirurgie, entraînant un taux de survie à 5 ans de 54 %. Environ 57 % des patients LC reçoivent initialement un diagnostic de maladie métastatique (stade IV) avec un taux de survie correspondant à 5 ans de 4,2 %.

Plus récemment, des réponses thérapeutiques majeures ont été observées avec l'utilisation de protéines inhibitrices du point de contrôle immunitaire exprimées à la surface des lymphocytes et d'autres cellules immunitaires, notamment sur les lymphocytes T cytotoxiques. Lorsqu'ils sont liés à leur ligand spécifique, souvent une autre protéine liée à la surface d'une cellule voisine, ils peuvent transmettre des signaux stimulants ou inhibiteurs pour activer ou inhiber la réponse immunitaire adaptative cellulaire. Plusieurs études ont montré que le mécanisme prédominant par lequel le NSCLC échappe à la détection et à l'élimination par le système immunitaire consiste à exploiter une de ces voies inhibitrices par l'expression du ligand de mort programmé 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 se lie ensuite à son récepteur, la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1), sur les lymphocytes de surveillance et initie une cascade de signalisation qui conduit à l'épuisement des lymphocytes, un état d'altération de la fonction. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire les plus efficaces à ce jour sont les anticorps monoclonaux anti-PD1 ou anti-PD-L1 qui empêchent l'interaction PD1-PD-L1 à l'interface tumeur-immune. Dans cette étude pilote, les chercheurs étudieront si le bioessai fonctionnel ex vivo de Nilogen peut prédire la réponse thérapeutique à l'anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) ou à l'anti PD-L1 (atezolizumab) dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé.

Essai biologique fonctionnel comme biomarqueur prédictif potentiel. L'intention d'utiliser l'anti-PD-1/PD-L1 comme agent thérapeutique anticancéreux est de bloquer l'une des façons dont les tumeurs inhibent la fonction des cellules T dans le microenvironnement tumoral, permettant la restauration de la fonction des cellules T. Par conséquent, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un essai biologique qui mesure directement la restauration de la fonction des lymphocytes T dans le contexte de tous les éléments du microenvironnement tumoral pourrait prédire avec précision si un patient répondra cliniquement ou non à un agent immunothérapeutique particulier conçu pour cibler le microenvironnement tumoral. Une biopsie tumorale d'un patient qui répondra cliniquement à l'anti-PD-1 contiendra des cellules T inactives dont l'activité fonctionnelle peut être restaurée par l'apport d'anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, un peu comme ce qui est observé dans les expériences ex vivo réalisées chez Nilogen à l'aide de la plateforme 3D-EX (www.nilogen.com). Pour évaluer la réponse tumorale au nivolumab, au pembrolizumab ou à l'atezolizumab, les chercheurs utiliseront leur analyse exclusive de la fonction des cellules immunitaires dans des échantillons de tumeur obtenus par biopsie FNA lors d'un traitement par nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, pembrolizumab ou atezolizumab ex vivo.

Hypothèse

1. Chez 80 % des patients, les échantillons de FNA fourniront un nombre suffisant de cellules tumorales viables pour effectuer des bioessais fonctionnels ex vivo avec le nivolumab, le pembrolizumab ou l'atezolizumab.
2. Les patients dont les échantillons de FNA tumoraux ne répondent pas au nivolumab, au pembrolizumab ou à l'atezolizumab, dans les tests 3D Ex-Vivo, ne montreront probablement pas de réponse clinique au traitement systémique au nivolumab, au pembrolizumab ou à l'atezolizumab.

Objectifs de l'étude

Objectif principal Tester s'il est possible d'effectuer le test biologique de réponse fonctionnelle 3D-EX dans le contexte de patients atteints d'un CPNPC avancé recevant un traitement par nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab dans un cadre clinique standard.

Conception globale de l'étude Les patients éligibles auront un diagnostic histologique ou cytologique de NSCLC ; maladie à un stade avancé qui sont des candidats appropriés pour un traitement par nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, et âgés de plus de 18 ans. Une intervention chirurgicale, une chimiothérapie et/ou une radiothérapie préalables sont autorisées. Les critères d'inclusion et d'exclusion sont décrits dans la section appropriée. Tous les critères d'inclusion et d'exclusion seront évalués dans les 6 semaines précédant la première dose de nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab. Les études radiographiques de base doivent être effectuées dans les 30 jours suivant le dépistage. Cette étude clinique nécessitera l'approbation centrale de l'IRB. Le consentement éclairé sera obtenu de chaque patient avant le dépistage et l'inscription à l'étude.

Le nivolumab, le pembrolizumab ou l'atezolizumab seront administrés conformément à la norme de soins établie pour la population éligible.

Prédiction de la réponse au nivolumab, au pembrolizumab ou à l'atezolizumab par le test biologique 3D-EX de Nilogen.

Dans des études précliniques et cliniques antérieures, les chercheurs ont montré que les échantillons de FNA fournissent un nombre suffisant de cellules tumorales viables pour effectuer des tests de sensibilité aux médicaments ex vivo. Le protocole d'analyse est optimisé pour traiter les échantillons de tumeur FNA, où le microenvironnement tumoral est intact et contient des cellules tumorales et toutes les autres cellules inflammatoires infiltrant la tumeur ainsi que le stroma tumoral spécialisé. Avant le début du traitement, des échantillons de tumeurs seront prélevés par FNA à partir de tissus tumoraux accessibles. Pour les essais ex vivo, des aspirations seront obtenues de chaque patient après la collecte des échantillons de biopsie requis pour le SOC. Les échantillons FNA seront immédiatement expédiés au laboratoire Nilogen. Tous les tests proposés seront effectués au laboratoire Nilogen Oncosystems à Tampa, en Floride, conformément aux normes CLIA.

Les patients qui n'ont pas un site de la maladie qui fournira suffisamment de cellules tumorales pour les analyses seront retirés de l'étude. Dans des échantillons adéquats, les échantillons de tumeurs FNA seront traités nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab à des concentrations cliniquement pertinentes. À la fin de l'incubation, l'activation des lymphocytes T sera évaluée par une approche exclusive comprenant l'évaluation des modifications induites par les médicaments dans trois paramètres : (1) l'activation des lymphocytes T, (2) la libération de cytokines et (3) les profils d'expression génique. Le taux de réponse au traitement sera noté pour l'activité des lymphocytes T et corrélé avec les résultats pour le patient.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les tumeurs qui ne répondent pas ex vivo ne répondront probablement pas in vivo chez les patients cancéreux.