Studio pilota su Nilogen 3D-EX e la sua capacità di prevedere la risposta terapeutica all'anti-PD1 o all'anti-PDL1 nel NSCLC (NO3DEXPL)

Panoramica dell'inibizione del PD-1 per NSCLC localmente avanzato o metastatico Il cancro del polmone (LC) è il decesso correlato a malignità più comune negli Stati Uniti (causando decessi in ~ 86.380 uomini e ~ 71.660 donne nel 2015. Il 15% dei pazienti con LC presenta una malattia in stadio I, che viene trattata principalmente con un intervento chirurgico, portando a un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 54%. A circa il 57% dei pazienti affetti da LC viene inizialmente diagnosticata una malattia metastatica (stadio IV) con un corrispondente tasso di sopravvivenza a 5 anni del 4,2%.

Più recentemente, sono state osservate importanti risposte al trattamento con l'uso di proteine ​​​​inibitrici del checkpoint immunitario espresse sulla superficie dei linfociti e di altre cellule immunitarie, in particolare sulle cellule T citotossiche. Quando sono legati al loro ligando specifico, spesso un'altra proteina legata alla superficie su una cellula vicina, possono trasmettere segnali stimolatori o inibitori per attivare o inibire la risposta immunitaria adattativa cellulare. Diversi studi hanno dimostrato che il meccanismo predominante attraverso il quale il NSCLC elude il rilevamento e l'eliminazione da parte del sistema immunitario è lo sfruttamento di uno di questi percorsi inibitori attraverso l'espressione del ligando della morte programmata 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 si lega quindi al suo recettore, la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD1), sui linfociti di sorveglianza e avvia una cascata di segnali che porta all'esaurimento dei linfociti, uno stato di funzionalità compromessa. Gli inibitori del checkpoint immunitario di maggior successo finora sono gli anticorpi monoclonali anti PD1 o anti-PD-L1 che impediscono l'interazione PD1-PD-L1 all'interfaccia tumore-immunità. In questo studio pilota, i ricercatori indagheranno se il saggio biologico funzionale ex vivo di Nilogen può prevedere la risposta terapeutica all'anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) o all'anti PD-L1 (atezolizumab) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC).

Saggio biologico funzionale come potenziale biomarcatore predittivo. L'intento di utilizzare l'anti-PD-1/PD-L1 come terapia antitumorale è bloccare uno dei modi in cui i tumori inibiscono la funzione delle cellule T all'interno del microambiente tumorale, consentendo il ripristino della funzione delle cellule T. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che un saggio biologico che misura direttamente il ripristino della funzione delle cellule T nel contesto di tutti gli elementi del microambiente tumorale potrebbe prevedere con precisione se un paziente risponderà clinicamente o meno a un particolare agente immunoterapeutico progettato per colpire il microambiente tumorale. Una biopsia tumorale di un paziente che sarà clinicamente sensibile all'anti-PD-1 conterrà cellule T inattive che potrebbero avere la loro attività funzionale ripristinata dalla fornitura di anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, proprio come si vede negli esperimenti ex vivo eseguiti presso Nilogen utilizzando la piattaforma 3D-EX (www.nilogen.com). Per valutare la risposta del tumore a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab i ricercatori utilizzeranno la loro analisi proprietaria della funzione delle cellule immunitarie in campioni tumorali ottenuti dalla biopsia FNA dopo il trattamento con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, pembrolizumab o atezolizumab ex vivo.

Ipotesi

1. Nell'80% dei pazienti, i campioni di FNA forniranno un numero sufficiente di cellule tumorali vitali per eseguire saggi biologici funzionali ex vivo con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab.
2. I pazienti i cui campioni di FNA tumorale non rispondono a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, nei test 3D Ex-Vivo probabilmente non mostreranno una risposta clinica al trattamento sistemico con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario Verificare se è fattibile eseguire il test biologico di risposta funzionale 3D-EX nel contesto di pazienti con NSCLC avanzato che ricevono un trattamento con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab in un contesto clinico standard.

Disegno generale dello studio I pazienti eleggibili avranno una diagnosi istologica o citologica di NSCLC; malattia in stadio avanzato che sono candidati appropriati per la terapia con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab ed età superiore a 18 anni. Sono consentiti precedenti interventi chirurgici, chemioterapia e/o radioterapia. I criteri di inclusione ed esclusione sono descritti nell'apposita sezione. Tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno valutati entro 6 settimane prima della prima dose di nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab. Gli studi radiografici di base devono essere eseguiti entro 30 giorni dallo screening. Questo studio clinico richiederà l'approvazione dell'IRB centrale. Il consenso informato sarà ottenuto da ciascun paziente prima dello screening e dell'arruolamento nello studio.

Nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab saranno somministrati secondo lo standard di cura stabilito per la popolazione idonea.

Previsione della risposta a nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab mediante il saggio biologico 3D-EX di Nilogen.

In precedenti studi preclinici e clinici i ricercatori hanno dimostrato che i campioni di FNA forniscono un numero sufficiente di cellule tumorali vitali per eseguire test di sensibilità ai farmaci ex-vivo. Il protocollo di analisi è ottimizzato per elaborare campioni FNA tumorali, in cui il microambiente tumorale è intatto e contiene cellule tumorali e tutte le altre cellule infiammatorie infiltranti il ​​tumore, nonché stroma tumorale specializzato. Prima dell'inizio della terapia, i campioni tumorali saranno raccolti mediante FNA dal tessuto tumorale accessibile. Per i saggi ex vivo, gli aspirati saranno ottenuti da ciascun paziente dopo la raccolta dei campioni bioptici richiesti per il SOC. I campioni di FNA saranno immediatamente spediti al Nilogen Laboratory. Tutti i saggi proposti saranno eseguiti presso il laboratorio Nilogen Oncosystems a Tampa, FL secondo gli standard CLIA.

I pazienti che non hanno un sito di malattia che fornirà abbastanza cellule tumorali per le analisi saranno tolti dallo studio. In campioni adeguati, i campioni di FNA tumorale saranno trattati con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab a concentrazioni clinicamente rilevanti. Al termine dell'incubazione l'attivazione delle cellule T sarà valutata mediante un approccio proprietario che include la valutazione dei cambiamenti mediati dal farmaco in tre parametri: (1) attivazione delle cellule T, (2) rilascio di citochine e (3) profili di espressione genica. Il tasso di risposta al trattamento sarà valutato per l'attività delle cellule T e correlato con l'esito del paziente.

I ricercatori ipotizzano che i tumori che non rispondono ex vivo probabilmente non rispondano in vivo nei pazienti oncologici.