Estudo piloto do Nilogen 3D-EX e sua capacidade de prever a resposta terapêutica ao anti-PD1 ou anti-PDL1 no NSCLC (NO3DEXPL)

Visão geral da inibição de PD-1 para NSCLC localmente avançado ou metastático O câncer de pulmão (LC) é a morte relacionada à malignidade mais comum nos Estados Unidos (causando mortes em ~ 86.380 homens e ~ 71.660 mulheres em 2015. Quinze por cento dos pacientes com CP apresentam doença em estágio I, que é tratada principalmente com cirurgia, levando a uma taxa de sobrevida em 5 anos de 54%. Aproximadamente 57% dos pacientes com CP são inicialmente diagnosticados com doença metastática (estágio IV) com uma taxa de sobrevida correspondente em 5 anos de 4,2%.

Mais recentemente, as principais respostas ao tratamento foram observadas com o uso de proteínas inibidoras do ponto de checagem imune expressas na superfície de linfócitos e outras células imunes, principalmente em células T citotóxicas. Quando ligados ao seu ligante específico, geralmente outra proteína ligada à superfície em uma célula vizinha, eles podem transmitir sinais estimulatórios ou inibitórios para ativar ou inibir a resposta imune adaptativa celular. Vários estudos mostraram que o mecanismo predominante pelo qual o NSCLC evita a detecção e eliminação pelo sistema imunológico é explorando uma dessas vias inibitórias por meio da expressão do ligante 1 de morte programada (PD-L1, B7-H1). O PD-L1 então se liga ao seu receptor, proteína de morte celular programada 1 (PD1), nos linfócitos vigilantes e inicia uma cascata de sinalização que leva à exaustão dos linfócitos, um estado de função prejudicada. Os inibidores de ponto de controle imunológico mais bem-sucedidos até agora são anticorpos monoclonais anti PD1 ou anti-PD-L1 que impedem a interação PD1-PD-L1 na interface tumor-imune. Neste estudo piloto, os investigadores investigarão se o bioensaio ex vivo funcional do Nilogen pode prever a resposta terapêutica ao anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) ou anti PD-L1 (atezolizumab) em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado.

Bioensaio funcional como potencial biomarcador preditivo. A intenção de usar anti-PD-1/PD-L1 como uma terapêutica anti-câncer é bloquear uma das maneiras pelas quais os tumores inibem a função das células T dentro do microambiente do tumor, permitindo a restauração da função das células T. Portanto, os investigadores levantam a hipótese de que um bioensaio que meça diretamente a restauração da função das células T no contexto de todos os elementos do microambiente do tumor poderia prever com precisão se um paciente responderá clinicamente ou não a um determinado agente imunoterapêutico projetado para atingir o microambiente tumoral. Uma biópsia de tumor de um paciente que responderá clinicamente ao anti-PD-1 conterá células T inativas que podem ter sua atividade funcional restaurada pelo fornecimento de anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, muito parecido com o que é visto nos experimentos ex vivo realizados na Nilogen usando a plataforma 3D-EX (www.nilogen.com). Para avaliar a resposta do tumor ao nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, os investigadores usarão sua própria análise da função imune celular em amostras tumorais obtidas por biópsia FNA após tratamento com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, pembrolizumab ou atezolizumab ex vivo.

Hipótese

1. Em 80% dos pacientes, as amostras de FNA fornecerão um número suficiente de células tumorais viáveis ​​para realizar bioensaios funcionais ex vivo com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab.
2. Pacientes cujas amostras de PAAF do tumor falham em responder a nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab, nos ensaios 3D Ex-Vivo, provavelmente não apresentarão uma resposta clínica ao tratamento sistêmico com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab.

Objetivos do estudo

Objetivo primário Testar se é viável realizar o bioensaio de resposta funcional 3D-EX no contexto de pacientes com NSCLC avançado recebendo tratamento com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab em um ambiente clínico padrão.

Desenho geral do estudo Os pacientes elegíveis terão um diagnóstico histológico ou citológico de NSCLC; doença em estágio avançado que são candidatos adequados para terapia com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab e idade superior a 18 anos. Cirurgia prévia, quimioterapia e/ou radioterapia são permitidas. Os critérios de inclusão e exclusão são descritos na seção apropriada. Todos os critérios de inclusão e exclusão serão avaliados dentro de 6 semanas antes da primeira dose de nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab. Estudos radiográficos basais devem ser realizados dentro de 30 dias após a triagem. Este estudo clínico exigirá aprovação central do IRB. O consentimento informado será obtido de cada paciente antes da triagem e inclusão no estudo.

Nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab serão administrados de acordo com o padrão de atendimento estabelecido para a população elegível.

Predição da resposta ao Nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab pelo Nilogen's 3D-EX Bioassay.

Em estudos pré-clínicos e clínicos anteriores, os investigadores mostraram que as amostras FNA fornecem um número suficiente de células tumorais viáveis ​​para realizar ensaios de sensibilidade a drogas ex-vivo. O protocolo do ensaio é otimizado para processar amostras de FNA de tumor, onde o microambiente tumoral está intacto e contém células tumorais e todas as outras células inflamatórias infiltrantes de tumor, bem como estroma tumoral especializado. Antes do início da terapia, amostras de tumor serão coletadas por FNA de tecido tumoral acessível. Para os ensaios ex vivo, serão obtidos aspirados de cada paciente após coleta de amostras de biópsia necessárias para SOC. As amostras de PAAF serão imediatamente enviadas ao Laboratório Nilogen. Todos os ensaios propostos serão realizados no laboratório Nilogen Oncosystems em Tampa, FL, de acordo com os padrões CLIA.

Os pacientes que não têm um local de doença que forneça células tumorais suficientes para análises serão retirados do estudo. Em amostras adequadas, as amostras de FNA de tumor serão tratadas com nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab em concentrações clinicamente relevantes. No final da incubação, a ativação de células T será avaliada por uma abordagem proprietária, incluindo avaliação de alterações mediadas por drogas em três parâmetros: (1) ativação de células T, (2) liberação de citocinas e (3) perfis de expressão gênica. A taxa de resposta ao tratamento será pontuada para a atividade das células T e correlacionada com o resultado do paciente.

Os investigadores levantam a hipótese de que os tumores que não respondem ex vivo provavelmente não respondem in vivo em pacientes com câncer.