Badanie pilotażowe Nilogenu 3D-EX i jego zdolności do przewidywania odpowiedzi terapeutycznej na anty-PD1 lub anty-PDL1 w NSCLC (NO3DEXPL)

Przegląd hamowania PD-1 w przypadku NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami Rak płuc (LC) jest najczęstszą przyczyną śmierci związanej z nowotworem złośliwym w Stanach Zjednoczonych (powodując śmierć ~ 86 380 mężczyzn i ~ 71 660 kobiet w 2015 r. Piętnaście procent pacjentów z LC ma chorobę w stadium I, która jest leczona głównie chirurgicznie, co prowadzi do 5-letniego wskaźnika przeżycia wynoszącego 54%. Około 57% pacjentów z LC jest początkowo diagnozowanych z przerzutami (stadium IV) z odpowiednim 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 4,2%.

Niedawno zaobserwowano główne odpowiedzi na leczenie przy użyciu białek będących inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego wyrażanych na powierzchni limfocytów i innych komórek odpornościowych, w szczególności na cytotoksycznych komórkach T. Po związaniu ze swoim specyficznym ligandem, często innym białkiem związanym z powierzchnią na sąsiedniej komórce, mogą przekazywać sygnały stymulujące lub hamujące, aby aktywować lub hamować komórkową adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Kilka badań wykazało, że dominującym mechanizmem, dzięki któremu NSCLC unika wykrycia i eliminacji przez układ odpornościowy, jest wykorzystanie jednego z takich szlaków hamujących poprzez ekspresję zaprogramowanego ligandu śmierci 1 (PD-L1, B7-H1). Następnie PD-L1 wiąże się ze swoim receptorem, białkiem programowanej śmierci komórki 1 (PD1), na obserwowanych limfocytach i inicjuje kaskadę sygnalizacyjną, która prowadzi do wyczerpania limfocytów, czyli stanu upośledzonej funkcji. Jak dotąd najskuteczniejszymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego są przeciwciała monoklonalne anty-PD1 lub anty-PD-L1, które zapobiegają interakcji PD1-PD-L1 na styku guz-immunologiczny. W tym badaniu pilotażowym badacze zbadają, czy funkcjonalny test biologiczny ex vivo firmy Nilogen może przewidzieć odpowiedź terapeutyczną na anty-PD1 (niwolumab, pembrolizumab) lub anty-PD-L1 (atezolizumab) w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC).

Funkcjonalny test biologiczny jako potencjalny biomarker prognostyczny. Celem zastosowania anty-PD-1/PD-L1 jako leku przeciwnowotworowego jest zablokowanie jednego ze sposobów, w jaki guzy hamują funkcję komórek T w mikrośrodowisku guza, umożliwiając przywrócenie funkcji komórek T. Dlatego badacze postawili hipotezę, że test biologiczny, który bezpośrednio mierzy przywrócenie funkcji limfocytów T w kontekście wszystkich elementów mikrośrodowiska guza, może dokładnie przewidzieć, czy pacjent będzie klinicznie reagował na konkretny środek immunoterapeutyczny, który jest przeznaczony do ukierunkowania mikrośrodowisko guza. Biopsja guza pobrana od pacjenta, który będzie klinicznie odpowiadał na anty-PD-1, będzie zawierała nieaktywne limfocyty T, którym może zostać przywrócona aktywność funkcjonalna poprzez dostarczenie anty-PD-1/PD-L1 ex vivo, podobnie jak w eksperymentach ex vivo przeprowadzonych w firmie Nilogen przy użyciu platformy 3D-EX (www.nilogen.com). Aby ocenić odpowiedź nowotworu na niwolumab, pembrolizumab lub atezolizumab, badacze wykorzystają własną analizę funkcji komórek odpornościowych w próbkach guza uzyskanych za pomocą biopsji FNA po leczeniu niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem ex vivo.

Hipoteza

1. U 80% pacjentów próbki FNA zapewnią wystarczającą liczbę żywotnych komórek nowotworowych do przeprowadzenia testów biologicznych czynnościowych ex vivo z niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem.
2. Pacjenci, u których próbki FNA guza nie reagują na niwolumab, pembrolizumab lub atezolizumab, w testach 3D Ex-Vivo prawdopodobnie nie wykażą odpowiedzi klinicznej na ogólnoustrojowe leczenie niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem.

Cele studiów

Główny cel Sprawdzenie, czy wykonalne jest wykonanie testu biologicznego odpowiedzi funkcjonalnej 3D-EX w kontekście pacjentów z zaawansowanym NSCLC leczonych niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem w standardowych warunkach klinicznych.

Ogólny projekt badania Kwalifikujący się pacjenci będą mieli histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie NSCLC; w zaawansowanym stadium choroby, którzy są odpowiednimi kandydatami do leczenia niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem i są w wieku powyżej 18 lat. Dozwolona jest wcześniejsza operacja, chemioterapia i/lub radioterapia. Kryteria włączenia i wyłączenia przedstawiono w odpowiedniej sekcji. Wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia zostaną ocenione w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, pembrolizumabu lub atezolizumabu. Wyjściowe badania radiograficzne należy wykonać w ciągu 30 dni od badania przesiewowego. To badanie kliniczne będzie wymagało zatwierdzenia przez centralną IRB. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego pacjenta przed badaniem przesiewowym i włączeniem do badania.

Niwolumab, pembrolizumab lub atezolizumab będą podawane zgodnie z ustalonym standardem opieki dla kwalifikującej się populacji.

Przewidywanie odpowiedzi na niwolumab, pembrolizumab lub atezolizumab za pomocą testu biologicznego 3D-EX firmy Nilogen.

We wcześniejszych badaniach przedklinicznych i klinicznych badacze wykazali, że próbki FNA dostarczają wystarczającej liczby żywotnych komórek nowotworowych do przeprowadzenia testów wrażliwości na leki ex vivo. Protokół testu jest zoptymalizowany do przetwarzania próbek FNA guza, w których mikrośrodowisko guza jest nienaruszone i zawiera komórki nowotworowe i wszystkie inne komórki zapalne naciekające guz, jak również wyspecjalizowany zręb guza. Przed rozpoczęciem terapii próbki guza zostaną pobrane przez FNA z dostępnej tkanki guza. Do testów ex vivo od każdego pacjenta zostaną pobrane aspiraty po pobraniu próbek biopsyjnych wymaganych do SOC. Próbki FNA zostaną niezwłocznie wysłane do laboratorium Nilogen. Wszystkie proponowane testy zostaną przeprowadzone w laboratorium Nilogen Oncosystems w Tampa na Florydzie zgodnie ze standardami CLIA.

Pacjenci, którzy nie mają ogniska choroby, które dostarczyłoby wystarczającej liczby komórek nowotworowych do analiz, zostaną wykluczeni z badania. W odpowiednich próbkach próbki FNA guza zostaną potraktowane niwolumabem, pembrolizumabem lub atezolizumabem w stężeniach istotnych klinicznie. Pod koniec inkubacji aktywacja limfocytów T zostanie oceniona za pomocą zastrzeżonego podejścia, w tym oceny zmian, w których pośredniczą leki, w trzech parametrach: (1) aktywacja limfocytów T, (2) uwalnianie cytokin i (3) profile ekspresji genów. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie zostanie oceniony pod kątem aktywności limfocytów T i skorelowany z wynikami leczenia pacjenta.

Badacze stawiają hipotezę, że nowotwory, które nie reagują ex vivo, prawdopodobnie nie będą reagować in vivo u pacjentów z rakiem.