Pilotní studie přípravku Nilogen 3D-EX a jeho schopnosti předpovídat terapeutickou odpověď na Anti-PD1 nebo Anti-PDL1 u NSCLC (NO3DEXPL)

Přehled inhibice PD-1 u lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC Rakovina plic (LC) je nejčastější úmrtí související s maligním onemocněním ve Spojených státech (v roce 2015 způsobilo úmrtí ~ 86 380 mužů a ~ 71 660 žen. Patnáct procent pacientů s LC má onemocnění ve stádiu I, které je primárně léčeno chirurgickým zákrokem, což vede k pětileté míře přežití 54 %. Přibližně 57 % pacientů s LC je zpočátku diagnostikováno s metastatickým onemocněním (stadium IV) s odpovídající 5letou mírou přežití 4,2 %.

V poslední době byly pozorovány hlavní léčebné odpovědi při použití proteinů inhibitorů imunitního kontrolního bodu exprimovaných na povrchu lymfocytů a jiných imunitních buněk, zejména na cytotoxických T-buňkách. Když jsou navázány na svůj specifický ligand, často jiný povrchově vázaný protein na sousední buňce, mohou přenášet stimulační nebo inhibiční signály, aby aktivovaly nebo inhibovaly buněčnou adaptivní imunitní odpověď. Několik studií ukázalo, že převládajícím mechanismem, kterým se NSCLC vyhýbá detekci a eliminaci imunitním systémem, je využití jedné takové inhibiční cesty prostřednictvím exprese ligandu programované smrti 1 (PD-L1, B7-H1). PD-L1 se poté váže na svůj receptor, protein programované buněčné smrti 1 (PD1), na lymfocytech, které dohlíží na lymfocyty, a spouští signální kaskádu, která vede k vyčerpání lymfocytů, což je stav narušené funkce. Nejúspěšnějšími inhibitory imunitního kontrolního bodu jsou zatím monoklonální protilátky anti PD1 nebo anti-PD-L1, které zabraňují interakci PD1-PD-L1 na rozhraní nádor-imunita. V této pilotní studii budou vyšetřovatelé zkoumat, zda funkční ex vivo biotest Nilogen dokáže předpovědět terapeutickou odpověď na anti PD1 (nivolumab, pembrolizumab) nebo anti PD-L1 (atezolizumab) u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Funkční biotest jako potenciální prediktivní biomarker. Záměrem použití anti-PD-1/PD-L1 jako protirakovinného terapeutika je blokovat jeden ze způsobů, jak nádory inhibují funkci T buněk v mikroprostředí nádoru, což umožňuje obnovení funkce T buněk. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že biotest, který přímo měří obnovu funkce T buněk v kontextu všech prvků nádorového mikroprostředí, by mohl přesně předpovědět, zda pacient bude či nebude klinicky reagovat na konkrétní imunoterapeutickou látku, která je navržena tak, aby cílila nádorové mikroprostředí. Nádorová biopsie od pacienta, který bude klinicky reagovat na anti-PD-1, bude obsahovat neaktivní T buňky, jejichž funkční aktivita může být obnovena poskytnutím anti-PD-1/PD-L1 ex vivo, podobně jako to, co je vidět v ex vivo experimentech prováděných v Nilogen pomocí platformy 3D-EX (www.nilogen.com). K posouzení odpovědi nádoru na nivolumab, pembrolizumab nebo atezolizumab budou vyšetřovatelé používat vlastní analýzu funkce imunitních buněk ve vzorcích nádoru získaných biopsií FNA po léčbě nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem ex vivo.

Hypotéza

1. U 80 % pacientů vzorky FNA poskytnou dostatečný počet životaschopných nádorových buněk k provedení ex vivo funkčních biotestů s nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem.
2. Pacienti, jejichž vzorky nádorové FNA nereagují na nivolumab, pembrolizumab nebo atezolizumab, v 3D Ex-Vivo testech pravděpodobně nevykazují klinickou odpověď na systémovou léčbu nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem.

Cíle studia

Primární cíl Otestovat, zda je možné provést biotest funkční odpovědi 3D-EX v kontextu pacientů s pokročilým NSCLC, kteří jsou léčeni nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem ve standardním klinickém prostředí.

Celkový návrh studie Vhodní pacienti budou mít histologickou nebo cytologickou diagnózu NSCLC; pokročilého stadia onemocnění, kteří jsou vhodnými kandidáty pro léčbu nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem a jsou starší 18 let. Je povolena předchozí operace, chemoterapie a/nebo radioterapie. Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena v příslušné části. Všechna kritéria pro zařazení a vyloučení budou posouzena během 6 týdnů před první dávkou nivolumabu, pembrolizumabu nebo atezolizumabu. Základní radiografické studie by měly být provedeny do 30 dnů od screeningu. Tato klinická studie bude vyžadovat centrální schválení IRB. Před screeningem a zařazením do studie bude od každého pacienta získán informovaný souhlas.

Nivolumab, pembrolizumab nebo atezolizumab budou podávány v souladu se zavedeným standardem péče pro způsobilou populaci.

Predikce odpovědi na nivolumab, pembrolizumab nebo atezolizumab pomocí 3D-EX Bioassay společnosti Nilogen.

V předchozích preklinických a klinických studiích výzkumníci ukázali, že vzorky FNA poskytují dostatečný počet životaschopných nádorových buněk pro provádění testů citlivosti na léčivo ex-vivo. Protokol testu je optimalizován pro zpracování vzorků nádorové FNA, kde je mikroprostředí nádoru neporušené a obsahuje nádorové buňky a všechny další zánětlivé buňky infiltrující nádor, stejně jako specializované nádorové stroma. Před zahájením terapie budou vzorky nádoru odebrány pomocí FNA z dostupné nádorové tkáně. Pro ex vivo testy budou aspiráty získány od každého pacienta po odběru bioptických vzorků požadovaných pro SOC. Vzorky FNA budou okamžitě odeslány do Nilogen Laboratory. Všechny navrhované testy budou provedeny v laboratoři Nilogen Oncosystems v Tampě na Floridě podle standardů CLIA.

Pacienti, kteří nemají místo onemocnění, které poskytne dostatek nádorových buněk pro analýzy, budou ze studie vyřazeni. V adekvátních vzorcích budou vzorky nádorové FNA ošetřeny nivolumabem, pembrolizumabem nebo atezolizumabem v klinicky relevantních koncentracích. Na konci inkubace bude aktivace T-buněk hodnocena proprietárním přístupem zahrnujícím hodnocení změn zprostředkovaných léčivem ve třech parametrech: (1) aktivace T-buněk, (2) uvolňování cytokinů a (3) profily genové exprese. Míra odezvy na léčbu bude hodnocena pro aktivitu T-buněk a bude korelována s výsledkem pacienta.

Výzkumníci předpokládají, že nádory, které nereagují ex vivo, pravděpodobně nebudou reagovat in vivo u pacientů s rakovinou.