Kísérleti tanulmány a Nilogen 3D-EX-ről és annak képességéről, hogy előre jelezze az anti-PD1 vagy anti-PDL1 terápiás választ NSCLC-ben (NO3DEXPL)

A lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC PD-1 gátlásának áttekintése A tüdőrák (LC) a leggyakoribb rosszindulatú daganatokkal összefüggő haláleset az Egyesült Államokban (2015-ben ~ 86 380 férfi és ~ 71 660 nő halálát okozta). Az LC-betegek 15 százaléka I. stádiumú betegségben szenved, amelyet elsősorban műtéttel kezelnek, ami 54%-os 5 éves túlélést eredményez. Az LC-betegek körülbelül 57%-ánál kezdetben metasztatikus betegséget (IV. stádium) diagnosztizálnak, ennek megfelelő 5 éves túlélési arány 4,2%.

A közelmúltban jelentős kezelési válaszokat figyeltek meg a limfociták és más immunsejtek felszínén, különösen a citotoxikus T-sejteken expresszált immun-ellenőrzőpont-gátló fehérjék alkalmazásával. Amikor specifikus ligandjukhoz, gyakran egy szomszédos sejt felületéhez kötött fehérjéhez kötődnek, stimuláló vagy gátló jeleket továbbíthatnak, hogy aktiválják vagy gátolják a celluláris adaptív immunválaszt. Számos tanulmány kimutatta, hogy a domináns mechanizmus, amellyel az NSCLC elkerüli az immunrendszer általi kimutatást és eliminációt, az egyik ilyen gátló útvonal kihasználása a programozott halálligandum 1 (PD-L1, B7-H1) expresszióján keresztül. A PD-L1 ezután kötődik receptorához, a programozott sejthalál protein 1-hez (PD1) a limfociták megfigyelésekor, és jelátviteli kaszkádot indít el, amely limfociták kimerüléséhez, a funkció károsodásának állapotához vezet. Az eddigi legsikeresebb immunkontroll-gátlók az anti-PD1 vagy anti-PD-L1 monoklonális antitestek, amelyek megakadályozzák a PD1-PD-L1 interakciót a tumor-immun határfelületen. Ebben a kísérleti tanulmányban a kutatók azt vizsgálják, hogy a Nilogen funkcionális ex vivo biológiai vizsgálata előre jelezheti-e az anti-PD1-re (nivolumab, pembrolizumab) vagy az anti-PD-L1-re (atezolizumab) adott terápiás választ előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC).

Funkcionális bioassay, mint potenciális prediktív biomarker. Az anti-PD-1/PD-L1 rákellenes terápiaként való alkalmazásának célja, hogy blokkolja az egyik olyan módot, amellyel a daganatok gátolják a T-sejtek működését a tumor mikrokörnyezetében, lehetővé téve a T-sejtek működésének helyreállítását. Ezért a kutatók azt feltételezik, hogy egy olyan biológiai vizsgálattal, amely közvetlenül méri a T-sejt funkció helyreállítását a tumor mikrokörnyezetének összes elemével összefüggésben, pontosan megjósolhatja, hogy a páciens klinikailag érzékeny lesz-e egy adott immunterápiás szerre, amelyet arra terveztek, hogy megcélozza. a tumor mikrokörnyezete. Az anti-PD-1-re klinikailag reagáló páciens tumorbiopsziája inaktív T-sejteket tartalmaz, amelyek funkcionális aktivitását az anti-PD-1/PD-L1 ex vivo biztosításával helyreállíthatják, hasonlóan a látottakhoz. a Nilogenben végzett ex vivo kísérletekben a 3D-EX platformon (www.nilogen.com). A nivolumabbal, pembrolizumabbal vagy atezolizumabbal adott tumorválasz értékeléséhez a vizsgálók saját védett immunsejtfunkció-elemzésüket használják a nivolumabbal, pembrolizumabbal vagy atezolizumabbal, pembrolizumabbal vagy atezolizumabbal ex vivo végzett kezelés során FNA biopsziával nyert tumormintákban.

Hipotézis

1. A betegek 80%-ánál az FNS-minták elegendő számú életképes daganatsejtet biztosítanak ahhoz, hogy ex vivo funkcionális biológiai vizsgálatokat végezzenek nivolumabbal, pembrolizumabbal vagy atezolizumabbal.
2. Azok a betegek, akiknek a tumor FNS-mintái nem reagálnak a nivolumab-, pembrolizumab- vagy atezolizumab-kezelésre a 3D Ex-Vivo vizsgálatokban, valószínűleg nem mutatnak klinikai választ a szisztémás nivolumab-, pembrolizumab- vagy atezolizumab-kezelésre.

Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges cél Annak tesztelése, hogy megvalósítható-e a 3D-EX funkcionális válasz bioassay olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kontextusában, akik nivolumab-, pembrolizumab- vagy atezolizumab-kezelésben részesülnek standard klinikai környezetben.

A vizsgálat általános felépítése A jogosult betegek szövettani vagy citológiai diagnózisa NSCLC lesz; előrehaladott stádiumú betegségben szenvedők, akik megfelelő jelöltek a nivolumab-, pembrolizumab- vagy atezolizumab-kezelésre, és 18 évnél idősebbek. Előzetes műtét, kemoterápia és/vagy sugárterápia megengedett. A felvételi és kizárási kritériumokat a megfelelő részben ismertetjük. Minden felvételi és kizárási kritériumot a nivolumab, pembrolizumab vagy atezolizumab első adagja előtt 6 héten belül értékelnek. A kiindulási radiográfiai vizsgálatokat a szűrést követő 30 napon belül el kell végezni. Ez a klinikai vizsgálat központi IRB jóváhagyást igényel. A szűrés és a vizsgálatba való beiratkozás előtt minden betegtől tájékozott beleegyezést kell kérni.

A nivolumabot, a pembrolizumabot vagy az atezolizumabot a jogosult populáció számára megállapított ellátási standard szerint kell alkalmazni.

A nivolumabra, pembrolizumabra vagy atezolizumabra adott válasz előrejelzése a Nilogen 3D-EX Bioassay segítségével.

A korábbi preklinikai és klinikai vizsgálatok során a kutatók kimutatták, hogy az FNA-minták elegendő számú életképes daganatsejtet biztosítanak a gyógyszerérzékenységi vizsgálatok ex vivo elvégzéséhez. Az assay protokollt a tumor FNA minták feldolgozására optimalizálták, ahol a tumor mikrokörnyezete sértetlen, és daganatsejteket és minden egyéb daganatba beszűrődő gyulladásos sejtet, valamint speciális tumorsztrómát tartalmaz. A terápia megkezdése előtt FNA-val tumormintákat gyűjtenek a hozzáférhető tumorszövetből. Az ex vivo vizsgálatokhoz az SOC-hoz szükséges biopsziás minták begyűjtése után minden egyes pácienstől leszívják a leszívást. Az FNA mintákat azonnal a Nilogen Laboratóriumba szállítják. Az összes javasolt vizsgálatot a Nilogen Oncosystems laboratóriumában, Tampában (FL) hajtják végre a CLIA szabványok szerint.

Azokat a betegeket, akiknél nincs olyan betegség helye, amely elegendő tumorsejtet biztosítana az elemzésekhez, le kell vonni a vizsgálatot. Megfelelő minták esetén a tumor FNS-mintákat nivolumabbal, pembrolizumabbal vagy atezolizumabbal kezelik klinikailag releváns koncentrációkban. Az inkubáció végén a T-sejt aktivációt szabadalmaztatott megközelítéssel értékeljük, beleértve a gyógyszer által közvetített változások értékelését három paraméterben: (1) T-sejt aktiválás, (2) citokin felszabadulás és (3) génexpressziós profilok. A kezelésre adott válaszarányt a T-sejt aktivitás alapján pontozzák, és korrelálják a beteg kimenetelével.

A kutatók azt feltételezik, hogy azok a daganatok, amelyek ex vivo nem reagálnak, valószínűleg nem reagálnak in vivo rákos betegeknél.