BENDITA ベンズニダゾールの新用量による治療と関連性の改善 (BENDITA)

シャーガス病の現在の治療法には、長い治療期間、安全性と忍容性の懸念など、重大な制限があり、現在、ニフルチモックスとベンズニダゾール (BZN) の 2 つのニトロ複素環薬に限定されています。 ロシュが 1971 年に導入したニトロイミダゾールである BZN は、Laboratorio Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE および Laboratorio ELEA - アルゼンチンによって販売されています。 12.5、50、および 100 mg の錠剤強度で提供され、成人には 5 mg/kg 体重/日、子供には 5 ～ 10 mg/kg 体重/日の用量で 1 日 2 回、30 ～ 60 日間投与されます。 特に、CD の成人の治療のための BZN によ​​る現在のレジメンは、投与量、期間、および投与スケジュールの観点から、最大投与量のケース シナリオを表している可能性があります (シャーガスの専門家会議 DNDi. 2014年1月。 GVA)。

CD の用量と治療期間は体系的に評価されていません。 現在の治療レジメンと投与間隔は、数十年前の患者シリーズから導き出されたものであり、直接的な比較は非常に限られています。 最近終了した試験のデータは、BZN の治療レジメンを最適化する機会が存在することを示唆しています。

A (Drugs for Neglected Disease Initiative) DNDi が後援する第 2 相、ボリビアで 2011 年から 2013 年の間に実施された、慢性不確定性 CD の成人における E1224 およびベンズニダゾール (BZN) の概念実証臨床試験では、BZN 治療を受けたすべての患者が2 週間の治療後に寄生虫の DNA が除去され、治療後 12 か月で 81% が寄生虫の除去を維持していました。 治療終了時 (EOT、65 日目)、E1224 は、プラセボと比較して、T. cruzi 寄生虫の除去に有効であることがわかりました。 しかし、12 か月の時点で、寄生虫除去を維持した患者は 3 分の 1 未満でした。 試験の安全性データは、使用条件下で治療を完了できない患者の割合 (10 ～ 20%) も示しており、その大部分は副作用 (ADR) と長い治療期間が原因でした。

治療を完了しない患者の割合 (10 ～ 20%) を伴う、約 80% の持続的反応と忍容性のギャップを伴う有効性のギャップを考慮すると、シャーガス治療の最適化のための 2 つのアプローチが追求されます。

1. 有効性を維持しながら曝露を減らし、忍容性を改善するための、BNZ の現在の成人用投薬レジメンの変更。と
2. 忍容性を維持または改善しながら有効性を改善するための併用療法の開発。 併用療法は、有効性のギャップに対処することを目的としており、忍容性のギャップに対処する場合としない場合があります。

投与レジメンに関して、集団薬物動態研究では、子供の BZN 血漿濃度が成人で以前に報告された値よりも有意に低いことが観察されました (同等の mg/kg 用量で治療)。 同時に、すべての子供が寄生虫除去を受け、薬物に対する副作用はほとんどありませんでした。 成人における最近の集団 PK データは、現在の BZN 投与レジメン (2.5 mg/kg/12 時間) が大多数の患者で過剰暴露につながる可能性があることを示唆しています。 投与シミュレーションは、2.5 mg/kg/24 時間の BNZ 投与量が、BNZ トラフ血漿濃度を大多数の患者の推奨目標範囲内に適切に維持することを示唆しました。 また、mg/kg の計算ではなく、成人用の固定用量レジメンを評価する機会もあり、使いやすさが向上し、CD 治療のスケールアップにおけるコンプライアンスが改善される可能性があります。 断続的な投薬レジメンは、慢性CDのマウスモデルでも評価され、慢性CDの17人の成人患者を対象としたパイロットフォローアップ試験では、標準治療と同様の寄生虫学的治癒率が得られました.

同様に、BZN 5 mg/kg/日を 30 日または 60 日間投与したいくつかの対照観察試験では、心臓病の血清学的および血清陰性化の進行が、小児で最大 60%、成人で最大 30% 減少することが示されました。 さまざまな出版物が、30 日および 60 日間の治療レジメンと 10 日間の不完全な治療の抗寄生虫効果を示しました。 併用療法は、がん、心血管疾患、感染症など、多くの疾患設定でよく知られている治療法です。 結核、マラリア、ハンセン病、エイズなどのいくつかの感染症は、さまざまな作用機序を利用する薬剤の組み合わせを導入して初めて制御され、効果的に治療されました。

Ｅ１２２４は、ラブコナゾール（ＲＡＶ）プロドラッグ（ＲＡＶのホスホノオキシメチルエーテル誘導体である）の水溶性モノリジン塩形態である。 広域スペクトルのトリアゾール系抗真菌剤です。

第 1 相および第 2 相試験からのモノリジン プロドラッグ E1224 のプールされた安全性データは、E1224 が一般に忍容性が高く、他のアゾールと非常に類似した安全性プロファイルを示したことを示しました。 E1224 レシピエントの 3% 以上で発生した有害事象は、用量依存的なパターンで、プラセボ レシピエントで観察されたものよりも高い割合で、吐き気、肝酵素の異常、めまい、不安、および接触性皮膚炎が含まれていました。

安全性評価では、肝酵素の比較的軽度で一過性の無症候性の増加が示されました。これは、治療を中止すると完全に元に戻ります。 フェーズ 1 の心臓安全性評価では、E1224 の投与によって QTc 間隔が延長されないことが示されました。

実験データは、シャーガス病の治療における BZN とアゾール化合物の正の相互作用を示唆しています.18 第 1 相薬物間相互作用試験は、BNZ と E1224 を毎日合計 54 日間同時投与した場合の薬物動態 (PK) と安全性の相互作用を評価するように設計されました (4 日目から 15 日目 - E1224 の複数回投与 400 mg の負荷用量を 1 日 1 回投与)。 3 日間、その後維持用量 100mg を 1 日 1 回 9 日間 (7 日目から 15 日目まで)、9 日目は BNZ 単回投与 (2.5 mg/kg)、12 日目から 15 日目は BNZ 反復投与 (2.5 mg/kg を 2 回)毎日））。 この試験はアルゼンチンで実施され、2015 年初頭に終了し、28 人の健康な男性ボランティアが登録されました。 両方の化合物は、単剤療法および併用療法で忍容性が良好でした。 治療の中止や重篤な有害事象はありませんでした。 ビリルビンおよび肝トランスアミナーゼの一過性の軽微な非同時増加が、薬物効果を示唆しないパターンで 2 人の患者で発生しました。 BNZ PK に対する RAV の相互作用はなく、RAV PK に対する BNZ の限定的な影響はありませんでした。これは、RAV と BNZ の同時投与には E1224 の投薬適応が必要ないことを示唆しています。 臨床的に関連する安全性の所見がないことは、2 つの化合物を組み合わせて追跡評価するためのサポートを提供しました。

結論として、最近の科学的進歩は、BZNの異なる用量と期間、および治療反応と忍容性を改善し、耐性の発生の可能性を減らすために複数の治療標的に向けられた組み合わせを使用して、CDの新しい治療アプローチを開発するためのさらなる推進力を提供しました.

このプロジェクトは、BZN の改善された治療レジメンの概念実証評価に焦点を当てており、単剤療法および E1224 と組み合わせた新しい BZN 節約レジメンの評価を行っています。